扎来普隆的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种扎来普隆的合成方法，包括以下步骤：(a)式(VIII)的化合物与水合肼反应生成式(IX)的化合物，式(IX)的化合物与式(X)的化合物反应生成式(XI)的化合物，式(XI)的化合物与三氯氧磷发生卤化反应得到式(XII)的化合物；式(I)的化合物发生酰化反应生成式(III)的化合物，式(III)的化合物发生烷基化反应生成式(V)的化合物，式(V)的化合物与联硼酸频哪醇酯发生反应，得到式(VII)的化合物或其溶液；(b)式(XII)的化合物与式(VII)的化合物或其溶液发生偶联反应，得到扎来普隆。本发明专利技术所述的合成方法采用汇集法战略，反应步骤短，操作简便，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了一种，包括以下步骤：(a)式(VIII)的化合物与水合肼反应生成式(IX)的化合物，式(IX)的化合物与式(X)的化合物反应生成式(XI)的化合物，式(XI)的化合物与三氯氧磷发生卤化反应得到式(XII)的化合物；式(I)的化合物发生酰化反应生成式(III)的化合物，式(III)的化合物发生烷基化反应生成式(V)的化合物，式(V)的化合物与联硼酸频哪醇酯发生反应，得到式(VII)的化合物或其溶液；(b)式(XII)的化合物与式(VII)的化合物或其溶液发生偶联反应，得到扎来普隆。本专利技术所述的合成方法采用汇集法战略，反应步骤短，操作简便，适合于工业化生产。【专利说明】
本专利技术涉及化学药物领域，更特别涉及一种小分子药物，其 可用于治疗睡眠障碍。
技术介绍
扎来普隆（Zal印Ion)，化学名称为3--N-乙基乙 酰苯胺，是1999年3月由美国惠氏公司生产并上市的非苯二氮卓类镇静催眠药。扎来普隆 是苯二氮卓（BZ)Co1型受体的完全激动剂，作用于苯二氮卓GABA亚型A受体复合物，产生 中枢抑制作用，对O1型受体选择性强，同时也能与ω型受体结合，但不与其它神经递质结 合。1999年3月欧盟批准扎来普隆用于治疗失眠症，1999年8月美国FDA批准扎来普隆用 于成人失眠症。经证实，扎来普隆的半衰期短，疗效好，毒副作用小，无依赖性和精神毒性， 而随着市场经济中的竞争越来越激烈，人们工作生活节奏加快，精神压力不断增加，从而使 得该产品具有较为广阔的市场前景。 【权利要求】1. 一种，其特征在于，包括以下步骤： (a) 使式（VIII)的化合物与水合肼在有机溶剂中，在回流温度下发生成环反应生成式 (IX)的化合物，所述式（IX)的化合物与式⑴的化合物在酸存在的条件下，在100?115°C 发生区域选择性成环反应生成式（XI)的化合物，所述式（XI)的化合物在回流温度下发生 卤化反应，得到式（XII)的化合物；使式（I)的化合物在有机溶剂中在20?50°C发生酰化 反应生成式（III)的化合物，所述式（III)的化合物在有机溶剂中在20?50°C发生烷基化 反应生成式（V)的化合物，所述式（V)的化合物与式（VI)的化合物联硼酸频哪醇酯在有机 溶剂中，在钯催化剂和在碱存在的条件下在70?90°C下发生交换反应，反应结束后，从所 得反应液中分离产物得到式（VII)的化合物，或者产物不经分离而直接得到式（VII)的化 合物的溶液； (b) 使步骤（a)中所得到的式（VII)的化合物与式（XII)的化合物在有机溶剂中，在钯 催化剂和碱存在的条件下在70?90°C下发生偶联反应，得到式（XIII)的化合物扎来普隆； 或者使步骤（a)中得到的式（XII)的化合物加入到步骤（a)中所得的式（VII)化合物的溶 液中，再加入碱和金属催化剂，使得式（VII)的化合物与式（XII)的化合物在70?90°C下 发生偶联反应，得到式（XIII)的化合物扎来普隆； Vvm/〇2. 根据权利要求1所述的，其特征在于：在步骤（a)中，（VIII)的 化合物与水合肼反应所使用的有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇的一种或几 种。3. 根据权利要求1所述的，其特征在于：在步骤（a)中，所述酸选 自乙酸、氯化铵、硫酸氢钠中的一种或几种。4. 根据权利要求1所述的，其特征在于：在步骤（a)中，所述式 (XI)的化合物与三氯氧磷发生卤化反应，得到式（XII)的化合物。5. 根据权利要求1所述的，其特征在于：在步骤（a)中，所述酰化 反应、烷基化反应和交换反应中所使用的有机溶剂分别独立地选自二氯甲烷、N，N-二甲基 甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、氮甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或几种。6. 根据权利要求1所述的，其特征在于：在步骤（a)中，所述交 换反应中使用的碱选自醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠、氢氧化锂、氢氧化 钡、氢氧化钠、三乙胺中的一种或几种。7. 根据权利要求1所述的，其特征在于：步骤（a)中的交换反应 和步骤（b)中的偶联反应所使用的钯催化剂分别独立地选自选自Pd(dppf)Cl2、四三苯基磷 钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、三苯基膦醋酸钯、双（三环己基膦）钯、二（三叔丁基膦）钯和双 (二亚苄基丙酮）钯中的一种或几种。8. 根据权利要求1所述的，其特征在于：在步骤（b)中，所述偶联 反应中使用的碱选自碳酸钠、碳酸钾，碳酸铯、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钠和三 乙胺中的一种或几种。9. 根据权利要求1所述的，其特征在于：在步骤（b)中，所述偶联 反应使用的有机溶剂中选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中 的一种或几种。【文档编号】C07D487/04GK104341426SQ201410499867【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年9月25日 优先权日:2014年9月25日 【专利技术者】洪健, 许忻, 李建 申请人:安润医药科技（苏州）有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种扎来普隆的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)使式(VIII)的化合物与水合肼在有机溶剂中，在回流温度下发生成环反应生成式(IX)的化合物，所述式(IX)的化合物与式(X)的化合物在酸存在的条件下，在100～115℃发生区域选择性成环反应生成式(XI)的化合物，所述式(XI)的化合物在回流温度下发生卤化反应，得到式(XII)的化合物；使式(I)的化合物在有机溶剂中在20～50℃发生酰化反应生成式(III)的化合物，所述式(III)的化合物在有机溶剂中在20～50℃发生烷基化反应生成式(V)的化合物，所述式(V)的化合物与式(VI)的化合物联硼酸频哪醇酯在有机溶剂中，在钯催化剂和在碱存在的条件下在70～90℃下发生交换反应，反应结束后，从所得反应液中分离产物得到式(VII)的化合物，或者产物不经分离而直接得到式(VII)的化合物的溶液；(b)使步骤(a)中所得到的式(VII)的化合物与式(XII)的化合物在有机溶剂中，在钯催化剂和碱存在的条件下在70～90℃下发生偶联反应，得到式(XIII)的化合物扎来普隆；或者使步骤(a)中得到的式(XII)的化合物加入到步骤(a)中所得的式(VII)化合物的溶液中，再加入碱和金属催化剂，使得式(VII)的化合物与式(XII)的化合物在70～90℃下发生偶联反应，得到式(XIII)的化合物扎来普隆；...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：洪健，许忻，李建，
申请(专利权)人：安润医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32