用于成像和治疗的亚乙双半胱氨酸‑糖缀合物的有效合成制造技术

本发明专利技术公开亚乙双半胱氨酸‑糖缀合物的新型合成方法以及此类缀合物的治疗和诊断应用。还提出使用诸如噻唑烷羧酸的原料来合成高纯度的这些缀合物的方法。还公开了使用本文制备的这些缀合物对受试者的疾病进行成像、治疗和诊断的方法，诸如对受试者体内的肿瘤进行成像的方法和诊断心肌缺血的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于成像和治疗的亚乙双半胱氨酸-糖缀合物的有效合成描述本申请要求2012年3月26日提交的美国临时专利申请价).61/615，684的权益，其内容以引用的方式整体并入本文。专利技术背景1.专利
本专利技术主要涉及化学合成、成像、放射疗法、标记、化学疗法、药物疗法、心血管疾病治疗和癌症治疗的领域。更具体来说，本专利技术涉及用于分子成像和疗法的缀合物的新型合成方法。2.相关领域描述就用于金属标记的分子药剂的合成制备来说，当在水性(潮湿)条件下制备此类药剂时，有时可能存在药剂纯化的问题。例如可以使用尺寸排阻色谱法或用具有特定分子量截留的膜透析来实现在水性条件下的纯化；例如，透析通常在分离具有10008/001或更高分子量的种类时最有效。然而，此纯化方法常常不仅分离需要的药剂，而且还分离可通过膜的任何其它种类。向成像剂中引入杂质可导致将来应用成像剂存在问题，尤其涉及成像和/或治疗用途时。例如，如果认为掺入放射性核素的成像剂(“真”成像剂)是纯的，但实际上含有还掺入放射性核素的杂质，则可能由于存在杂质而使得对“真”成像剂的适当测量或检测含糊不清或致使其为错误的。在有机溶剂中合成有机化合物的方法和保护基的使用通常对化合物的纯化提供优于水性纯化的改善。设置有保护基使得中间物的各个官能团在合成期间可受到保护，并且便于纯化这些中间物。使用有机溶剂的各种纯化方式允许分离和隔离杂质极少的目标化合物，诸如成像剂。另外，分子量在10008/11101以下的种类常常可以使用有机化学纯化方法容易地纯化。鉴于有机合成和纯化提供超过水性纯化的益处，有机合成和纯化成像剂的方法将可能产生比通过水性纯化获得的那些药剂具有更高纯度的药剂。然而，增加和去除保护基可能致使额外的成本，而且降低最终产物的功效和纯度。因此，需要使用合成技术来制备这些及其它药剂，从而可以更有效的方式来获得具有更高纯度的药剂。
技术实现思路
本专利技术各方面提供用于制备噻唑烷-糖缀合物和亚乙双半胱氨酸-糖缀合物的新型方法。为了制备噻唑烷-糖缀合物，此方法可包括混合氨基糖与噻唑烷羧酸，由此产生噻唑烷-糖缀合物。为了制备亚乙双半胱氨酸-糖缀合物，此方法可另外包括用包含碱金属和电子源的还原剂还原噻唑烷-糖缀合物。 例如，氨基糖是氨基己糖或氨基戊糖。氨基己糖的非限制性实例包括葡萄糖、半乳糖、甘露糖、艾杜糖、塔罗糖、阿卓糖、阿洛糖、古洛糖或果糖的氨基衍生物。氨基己糖的一个具体实例是葡萄糖胺。氨基戊糖的非限制性实例包括核糖、木糖、阿拉伯糖或来苏糖的氨基衍生物。氨基糖是在糖的2’、3’、4’或5’位置处具有氨基的糖。在一个具体方面，氨基糖具有位于糖环2’位置处的氨基。 混合方法可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂诸如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、甲醇、乙醇、己烷、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或其混合物。在其它方面，混合方法可以在水性溶剂中进行。 氨基糖的一个、两个、三个、四个、五个或全部羟基例如可由乙酰基或苯甲酰基保护或不受保护。在一个具体实例中，氨基糖是由乙酰基保护的葡萄糖胺，诸如1，3，4，6-四-0-乙酰基-2-氨基--0-卩比喃葡萄糖盐酸盐。保护基通常用在有机合成和非水性合成中。 本专利技术的方法可另外包括至少一个纯化步骤。本专利技术的任何化合物都可以通过本领域技术人员已知的任何方法来纯化。本领域技术人员熟悉此类方法，而且在何时可采用这些方法。例如，在以得到一种特定化合物为目的的多步骤合成中，可以在每一个合成步骤之后、在每几个步骤之后、在合成期间的各个点和/或在合成的最后进行纯化步骤。在一些方法中，一个或多个纯化步骤包括选自硅胶柱色谱法、!1？！^ (高效液相色谱法)和IX (液相色谱法)的技术。在某些实施方案中，纯化方法特别排除尺寸排阻色谱法和/或透析。下文中更详细地描述了纯化方法。在一个具体方面，所述方法可包括在还原之前纯化噻唑烷-糖缀合物。 为了制备亚乙双半胱氨酸-糖缀合物，可用碱金属和电子源来还原噻唑烷-糖缀合物。碱金属可以是锂、钠或钾。电子源可以是液氨、甲胺、乙胺或乙二胺。在一个具体方面，还原可以是伯奇还原 为了产生经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(￡0-糖缀合物，此方法还可包括使金属离子与亚乙双半胱氨酸-糖缀合物螯合。例如，金属离子选自由锝离子、亚锡离子、铜离子、铟离子、铊离子、镓离子、砷离子、铼离子、钦离子、钇离子、钐离子、硒离子、锶离子、钆离子、铋离子、铁离子、锰离子、镥离子、钴离子、钼离子、钙离子和铑离子组成的金属离子组。在一些方面，金属离子是放射性核素和本领域技术人员已知的任何放射性核素。放射性核素的非限制性实例包括990^、1170^、177!^、188!^、186!^、153^!!、166!^、9。^89^、67^!、68^!、11、、18%、59？6、225&、21281、211 紅、4511、60。、61。、67。、64。和 62。。在其它方面，金属离子是非放射性金属，诸如187尺6。 本专利技术的其它实施方案涉及在受试者体内对部位进行成像、诊断疾病或治疗疾病的方法，其包括。此方法可包括获得如本文所述制备的经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(￡0-糖缀合物和向受试者施用药学或诊断有效量的经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(￡0 -糖缀合物，其中对所述部位进行成像，诊断疾病或治疗疾病。 将要成像的部位可以是肿瘤。此方法可另外定义为治疗癌症受试者的方法。在具体方面，癌症是乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、肾癌、皮肤癌、头颈癌、骨癌、食道癌、膀胱癌、子宫癌、淋巴癌、胃癌、胰腺癌、睾丸癌、淋巴瘤或白血病。 在其它方面，此方法可另外定义为对受试者体内的部位进行成像的方法，其包括检测来自位于此部位的经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(￡0-糖缀合物的信号。可以使用选自？21、01 ?謝1、？217謝1、謝1、光学成像和超声波的技术来检测信号。 将要成像的部位可以是肿瘤心脏。此方法可另外定义为对心血管疾病受试者进行成像、诊断或治疗的方法。心血管疾病可以是心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌病、心脏瓣膜病、心律不齐、先天性心脏病、心绞痛、非心脏性循环充血、收缩性心力衰竭、收缩功能正常的心力衰竭或右侧心力衰竭。 在另一个实施方案中，提供包含根据实施方案的亚乙双半胱氨酸-糖缀合物和新霉素的缀合物组合物或试剂盒。在一些方面，组合物包含约0.11118至约1.01118新霉素/1呢亚乙双半胱氨酸-糖缀合物(例如，约0.2至0.8?0? 3至0.7?0? 4至0.6或约0.5^/1111^亚乙双半胱氨酸-糖缀合物)。又在其它方面，组合物可另外包含抗氧化剂、稳定剂、防腐剂或盐。例如，组合物可另外包含抗坏血酸、半胱氨酸和/或氯化亚锡。在一些特定方面，组合物包含⑷约0.5至2.0111^抗坏血酸八呢亚乙双半胱氨酸-糖缀合物；⑶约0.1至1.0111^半胱氨酸八呢亚乙双半胱氨酸-糖缀合物；和/或⑷约0.05至0.5111^氯化亚锡/11118亚乙双半胱氨酸-糖缀合物。在一些方面，组合物是水溶液或已冷冻和/或冻干的溶液。 在一个相关的实施方案中，提供一种制备缀合物组合物的方法，其包括仏)将亚乙双半胱氨酸-糖缀合物和新霉素溶解在水溶液中(例如，氯化亚锡溶液)；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备噻唑烷‑糖缀合物的方法，其包括将氨基糖与噻唑烷羧酸混合，由此产生所述噻唑烷‑糖缀合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.26 US 61/615,6841.一种制备噻唑烷-糖缀合物的方法，其包括将氨基糖与噻唑烷羧酸混合，由此产生所述噻唑烷-糖缀合物。2.如权利要求1所述的方法，其还包括用包含碱金属和电子源的还原剂来还原所述噻唑烷-糖缀合物，由此提供亚乙双半胱氨酸-糖缀合物。3.如权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖是氨基己糖或氨基戊糖。4.如权利要求3所述的方法，其中所述氨基己糖是葡萄糖、半乳糖、甘露糖、艾杜糖、塔罗糖、阿卓糖、阿洛糖、古洛糖或果糖的氨基衍生物。5.如权利要求4所述的方法，其中所述氨基己糖是葡萄糖胺。6.如权利要求3所述的方法，其中所述氨基戊糖是核糖、木糖、阿拉伯糖或来苏糖的氨基衍生物。7.如权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖是在所述糖的2’位置处具有氨基的糖。8.如权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖的羟基受保护。9.如权利要求8所述的方法，其中所述氨基糖是1,3,4,6-四-0-乙酰基-2-氨基-￠1 -0-吡喃葡萄糖盐酸盐。10.如权利要求1所述的方法，其中所述混合是在有机溶剂中进行。11.如权利要求10所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、甲醇、乙醇、己烷、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或其混合物。12.如权利要求2所述的方法，其还包括在所述还原之前纯化所述噻唑烷-糖缀合物。13.如权利要求12所述的方法，其中所述噻唑烷-糖缀合物是通过硅胶柱色谱法、!！？仏或其组合来纯化。14.如权利要求2所述的方法，其中所述碱金属是锂、钠或钾。15.如权利要求2所述的方法，其中所述电子源是液氨、甲胺、乙胺、乙二胺或其组合。16.如权利要求2所述的方法，其还包括使金属离子与所述亚乙双半胱氨酸-糖缀合物螯合来产生经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(￡0-糖缀合物。17.如权利要求16所述的方法，其中所述金属离子选自由锝离子、亚锡离子、铜离子、铟离子、铊离子、镓离子、砷离子、铼离子、钦离子、钇离子、钐离子、硒离子、锶离子、钆离子、铋离子、铁离子、锰离子、镥离子、钴离子、钼离子、钙离子和铑离子组成的金属离子组。18.如权利要求16所述的方法，其中所述金属离子是放射性核素。19.如权利要求18所述的方法，其中所述放射性核素选自991^、117013！1、1771^、1881？6、186尺6、6201。20.如权利要求16所述的方法，其中所述金属离子是非放射性金属。21.如权利要求20所述的方法，其中所述非放射性金属是187尺6。22.—种在受试者体内对部位成像、诊断疾病或治疗疾病的方法，其包括: &)获得由如权利要求16所述的方法产生的经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(￡0-糖缀合物；和 幻向所述受试者施用药学或诊断有效量的经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(￡0 ~糖缀合物，其中对所述部位成像，诊断所述疾病或治疗所述疾病。23.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·杨，于东防，
申请(专利权)人：得克萨斯大学体系董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US