一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法。将ee值为90～98%的粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)，通过形成(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢卤酸盐(II)，从而进一步结晶纯化，得到ee值>99.0%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢卤酸盐(II)，然后再游离制备得到较高手性纯度的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)。此法操作简单，方便实用，产品ee值大于99.0%，总收率较高，甚至高达94.0%，适合工业上规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的纯化方法
本专利技术涉及医药中间体制备
，特别涉及莫西沙星(Moxifloxacin)的手性中间体制备
，具体是指一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的纯化方法。
技术介绍
莫西沙星(Moxifloxacin)（如式（0）所示）是人工合成的喹诺酮类抗菌药，是一类较新的合成抗菌药，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、衣原体及脊髓炎病毒等均具有良好的抗菌活性。具有抗菌性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等优点。其中(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶（I）是合成莫西沙星的关键中间体（如如式（I）所示）。关于(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的合成，已有许多专利文献报道，其中最典型的方法如图1所示，US5480879、US5607942等文献均有描述。这些类似路线以2,3-吡啶二羧酸1为原料，先经过与苄胺脱水生成酰亚胺2，再氢化吡啶环得到化合物3，化合物3还原酰亚胺得到化合物4，化合物4再进行拆分，得到手性中间体5，最后氢化除去苄基就得了莫西沙星的关键中间体(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)。还有诸如WO2010122774A1、CN101657448A、CN101830898A等专利报道了各自的合成方法，和图1所示的方法一样，往往涉及到中间体的化学拆分或者酶拆分。其关键中间体(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的ee（enantiomericexcess）值不太高，进一步纯化时操作繁琐，需要反复结晶，而且纯化收率低，生产成本较高。因此需要一种有效的中间体纯化方法，提高莫西沙星中间体的ee值，并且工艺流程简单易行，总收率较高，有利于大规模生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提出一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，以克服现有技术中存在的问题。该方法工艺流程简单，所得产品ee值大于99.0%，总收率较高，甚至高达94.0%，有利于工业化生产，适于工业化大规模推广应用。为了实现上述目的，本专利技术采用如下的技术方案：一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法（其合成路线如下式或图2所述），包括如下步骤：将较低手性纯度的粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)制成(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢卤酸盐(II)粗品，再将所述二氢卤酸盐(II)粗品进行重结晶纯化，得到ee值>99.0%的二氢卤酸盐(II)，然后再游离制得ee值>99.0%的较高手性纯度的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)：其中X为氯或溴。较佳的，所述较低手性纯度的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的ee值为90-98%或95-98%。本专利技术的纯化方法可以将(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的手性纯度，从90-98%ee纯化提高到99.0%ee以上；也可以将(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的手性纯度，从95-98%ee纯化提高到99.9%ee以上。较佳的，所述粗品化合物(I)成二氢卤酸盐(II)的方法是，将粗品化合物(I)溶于氢卤酸的水溶液，再蒸去水，即可得到二氢卤酸盐(II)粗品。进一步的，氢卤酸是指盐酸或氢溴酸。较佳的，所述二氢卤酸盐(II)粗品进行重结晶纯化的方法是：将二氢卤酸盐(II)粗品溶解于一定量C1～4醇与水的混合溶剂中，并加热至回流，保持一段时间后再冷却至室温，得到ee值>99.0%的二氢卤酸盐(II)。进一步的，混合溶剂的质量为粗品二氢卤酸盐(II)质量的2～5倍。进一步的，C1～4醇与水的混合溶剂是指C1～4醇的含量为85%～100%(V/V)的水溶液。进一步的，C1-4醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇。进一步的，所述回流的温度为80～100°C，保持的时间为1～3小时。进一步的，冷却成盐的室温温度为0～25°C。较佳的，游离的方法是：将重结晶纯化的二氢卤酸盐(II)溶解于一定量氢氧化钠水溶液中，并用正己烷或石油醚萃取，将获得的有机相干燥并旋干，得到ee值>99.0%的较高手性纯度的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)。本专利技术与现有技术相比具有如下有益效果：本专利技术所提供的高手性纯度的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，工艺流程简单，操作易行，所得产品ee值大于99.0%，总收率较高，甚至高达94.0%，有利于工业化生产，适于工业化大规模推广应用。附图说明图1为传统的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的纯化路线图。图2为本专利技术(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的纯化路线图。具体实施方式为更好的理解本专利技术的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。本专利技术以下各实施例采用如图2所示的纯化路线，其(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，包括以下两个步骤：(1)将ee值为90-98%左右的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)制成二氢卤酸盐(II)，并在所述C1～4醇与水的混合溶剂中重结晶，得到ee值大于99.0%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢卤酸盐(II)。(2)将(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢卤酸盐(II)加碱游离，得到ee值大于99.0%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)。上述步骤（1）和步骤（2）的具体工艺参数如以下各实施例所述。实施例1：将ee值为90.0%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)10.0g溶于10mL浓盐酸中，然后减压除去水，得到粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)15.8g。然后加入90%(V/V)的乙醇与水的混合溶剂75mL，该混合物加热至80℃回流2小时。体系慢慢降至20℃，冷却析晶，结晶过滤并用冷的上述乙醇与水的混合溶剂洗涤，烘干，得到(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)13.4g，产率：84.8%，ee%：99.2%。将上述(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)13.4g加入到50mL10%的氢氧化钠中，再加入正己烷萃取（50mL×2），无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色油状液体13.2g，经检测为(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)（谱图数据如下），总产率：82.4%，ee%：99.2%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.17(m,1H),3.04-2.90(m,4H),2.78(d,1H),2.61(dt,1H),2.09(m,1H),1.88(br,2H),1.70(m,2H),1.55(m,1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(4aS,7aS)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶(I)的纯化方法，包括如下步骤：将较低手性纯度的粗品(4aS,7aS)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶(I)制成(4aS,7aS)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶二氢卤酸盐(II)粗品，再将所述二氢卤酸盐(II)粗品进行重结晶纯化，得到ee值>99.0%的二氢卤酸盐(II)，然后再游离制得ee值>99.0%的较高手性纯度的(4aS,7aS)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶(I)：其中X为氯或溴。

【技术特征摘要】
1.一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，包括如下步骤：将ee值为90-98％的粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)制成(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢卤酸盐(II)粗品；再将所述二氢卤酸盐(II)粗品加入C1～4醇的体积比为85％～100％的C1～4醇与水的混合溶剂中，加热到回流，所述的回流温度为80～100℃，并保持一段时间后，将体系冷却，进行重结晶纯化，得到ee值>99.0％的二氢卤酸盐(II)；然后再游离制得ee值>99.0％的手性纯度的(4aS...

【专利技术属性】
技术研发人员：申屠晓波，谢凌拾，王博，
申请(专利权)人：上海朴颐化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31