注射用盐酸纳洛酮粉针剂药物组合物和制法制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种注射用盐酸纳洛酮粉针剂药物组合物和制法。具体地说，本发明专利技术涉及一种注射用盐酸纳洛酮粉针剂的药物组合物，该药物组合物中包括盐酸纳洛酮。特别地，该药物组合物中包括盐酸纳洛酮、冻干赋形剂和药用助剂。本发明专利技术药物组合物中盐酸纳洛酮是以17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物的形式添加到所述组合物中的。所述冻干赋形剂是选自下列的一种或多种：甘露醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、甘氨酸、海藻糖、葡萄糖等。本发明专利技术药物组合物可用于阿片类药物复合麻醉术后，拮抗该类药物所致的呼吸抑制，促使病人苏醒；用于阿片类药物过量，完全或部分逆转阿片类药物引起的呼吸抑制；解救急性乙醇中毒；用于急性阿片类药物过量的诊断。

【技术实现步骤摘要】
注射用盐酸纳洛酮粉针剂药物组合物和制法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种盐酸纳洛酮的药物组合物，特别是涉及该盐酸纳洛酮的冷冻干燥粉针剂的药物组合物，还涉及该药物组合物的制备方法。
技术介绍
盐酸纳洛酮，其英文名NaloxoneHydrochloride，为纳洛酮碱的盐酸盐二水合物，化学名为：17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物，其化学结构式为：盐酸纳洛酮为白色结晶或结晶性粉末，在水中易溶，在甲醇中溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。纳洛酮为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性。但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力。纳洛酮生效迅速，拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇痛。另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。盐酸纳洛酮在临床上的适应症为：麻醉性镇痛药的急性中毒及酒精急性中毒，首选用于已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等，也可用于阿片类药物成瘾者的鉴别诊断。盐酸纳洛酮是目前临床应用最广的阿片受体拮抗药。主要用于：1.解救麻醉性镇痛药急性中毒，拮抗这类药的呼吸抑制，并使病人苏醒；2.拮抗麻醉性镇痛药的残余作用。新生儿受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制，可用本品拮抗；3.解救急性乙醇中毒：静注纳洛酮0.4～0.6mg，可使患者清醒；4.对疑为麻醉性镇痛药成瘾者，静注0.2～0.4mg可激发戒断症状，有诊断价值；5.促醒作用，可能通过胆碱能作用而激活生理性觉醒系统使病人清醒，用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人。常用剂量：纳洛酮5μg/kg，待15min后再肌注10μg/kg。或先给负荷量：1.5～3.5μg/kg，以3μg/kg·h维持。脱瘾治疗时可肌注或静注：每次0.4～0.8mg。在用美沙酮戒除过程中，可试用小剂量美沙酮(每天5～10mg)，每半小时给纳络酮1.2mg，为时数小时(3～6小时)，然后换用纳络酮，每周使用3次即可达到戒除目的。2010年版中国药典收载了盐酸纳络酮原料药以及其小容量注射液，并且其中特别注意监控原料药和制剂中的杂质II的含量。中国专利申请号03107128.7公开了一种纳洛酮冻干粉针制剂及其制备工艺，其中包含纳洛酮、pH调节剂以及其他药用载体，该专利技术所公开的制备工艺：称取处方量的纳洛酮加注射用水溶解，制成纳洛酮溶液，加入适量的药用载体，调节pH值，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。据信按照该专利技术制备工艺所制得纳洛酮冻干粉针制剂稳定性更好，有效期长，外观疏松多孔，易于溶解。中国专利申请号200410022077.5公开了一种盐酸纳洛酮粉针制剂及其制备方法，取盐酸纳洛酮，置于无菌容器中，加适量无菌注射用水，加甘氨酸，搅拌使溶，加氢氧化钠活性炭，搅拌，加无菌注射用水至全量，无菌过滤后真空冷冻干燥即得，与现有技术相比：据信该专利技术用于戒毒治疗用；选用无菌分装粉针剂、冻干粉针剂，采用甘氨酸做赋形剂，所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复到药液原有的特性；含水量低，不易氧化，有利于产品长期贮存；剂量准确，外观优良；稳定性好，安全性高，疗效显著。中国专利申请号200410083899.4公开了一种注射用盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，该制剂由药物有效量的盐酸纳洛酮和适量的药用载体组成，其中盐酸钠洛酮在制剂中的重量百分比可以是0.08％～70.59％，其在制剂中的含量范围一般是0.1～12mg；药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、氯化钠、β-环糊精、右旋糖酐、果糖、山梨醇等中的一种或几种，优选甘露醇和葡萄糖，其在制剂中的重量百分比可以是29.41％～99.92％。中国专利申请号200410053584.5公开了一种以盐酸纳洛酮为主药的粉针剂及其制备工艺。该专利技术所述的盐酸纳洛酮粉针剂由浓度为0.05-5mg/ml盐酸纳洛酮和注射用水溶性药用辅料组成，通过冷冻干燥工艺制备。水溶性辅料主要为冻干支架剂，也可加入其他药剂学上有效的辅料。本专利技术克服现有制剂的不足，粉针剂产品稳定性好，运输、储存方便，加入注射用水后所得注射液经质量标准检验，各项指标均符合要求。中国专利申请号200410006569.5公开了一种稳定的纳络酮冻干粉针剂及其制备工艺，涉及纳络酮药物的新制剂，该专利技术纳络酮冻干粉针剂由盐酸纳洛酮、支撑剂和pH调节剂组成，据信克服了现有技术中存在的不足，具有质量稳定，便于储藏和运输的特点。中国专利申请号200810132053.3公开了一种盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂，含有下述重量份数的原料：盐酸纳洛酮0.4～4份、右旋糖酐0.15～2份、亚硫酸氢钠0.5～8份、硫酸钠0.2～4份、氰基丙烯酸烷酯0.6～10份、冻干支持剂10～1200份。但是，上述冻干制剂加入辅料过多，有可能引起未知副作用，影响患者安全。有鉴于此，本专利技术人提供了一种处方更加简单的盐酸纳洛酮冻干制剂，仅加入甘露醇一种辅料，克服了因辅料加入过多而带来的副作用，患者使用更安全。同时处方简单意味着对冻干工艺提出更高的要求，本专利技术在传统冻干工艺上就冻干时间、方式等进行了改进，使得配成的制剂外观饱满，为白色疏松块状物或粉末，复溶性好，具有更好的稳定性，同时也因辅料用量的减少而降低产品的生产成本。中国专利申请号201110201548.9公开了盐酸纳洛酮冻干粉针剂及其制备方法。该处方中采用依地酸二钠作为络合剂，但CDE电子刊物《关于静脉给药制剂中使用依地酸二钠有关情况调研及分析》中指出，静脉注射剂中使用依地酸二钠可能导致血钙下降从而造成低钙血症。中国专利申请号200910008479.2公开了盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮的组合物及制备方法，该冻干粉针由盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮组成。但注射剂中加入聚乙烯吡咯烷酮，易在注射部位形成皮下肉芽肿，而且可能会在身体器官中蓄积。然而本领域仍然期待有新的制备注射用盐酸纳洛酮粉针剂的方法，期待这种方法得到的产品具有优良的制剂品质例如下列中的至少一项：外观良好、质量稳定、复溶性、配伍稳定性好且生产成本较低、以及化学稳定性优良。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的制备注射用盐酸纳洛酮粉针剂的方法，期待这种方法得到的产品具有优良的制剂品质例如下列中的至少一项：外观良好、质量稳定、复溶性、配伍稳定性好且生产成本较低、以及化学稳定性优良。本专利技术人出人意料地发现，使用本专利技术的方法得到的注射用盐酸纳洛酮粉针剂至少具备上述一个优点。本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了一种注射用盐酸纳洛酮粉针剂的药物组合物，该药物组合物中包括盐酸纳洛酮。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包括盐酸纳洛酮、冻干赋形剂和药用助剂。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其中盐酸纳洛酮是以17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物的形式添加到所述组合物中的。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，在对组合物中的活性成分计量时，是以17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐形式计的。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
注射用盐酸纳洛酮粉针剂的药物组合物，该药物组合物中包括盐酸纳洛酮。

【技术特征摘要】
1.注射用盐酸纳洛酮粉针剂的药物组合物，其中包括盐酸纳洛酮1重量份、麦芽糖20~100重量份、枸橼酸0.15~0.75重量份和氯化钠0.1~0.3重量份；该药物组合物是按包括如下步骤的方法制备的：(a)称取处方量的盐酸纳洛酮、麦芽糖、枸橼酸、氯化钠，加入注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH3.3～3.7；(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。2.根据权利要求1的药物组合物，其中盐酸纳洛酮是以17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物的形式添加到所述组合物中的。3.根据权利要求1的药物组合物，其中以1重量份的盐酸纳洛酮计，麦芽糖的量为20~75重量份。4.根据权利要求1的药物组合物，以1重量份的盐酸纳洛酮计，枸橼酸的用量是0.2~0.5重量份。5.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物中还任选地含有酸碱调节剂，其选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。6.根据权利要求5的药物组合物，所述酸碱调节剂的用量是，使得所述药物组合物在用注射用水溶解并稀释至17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐的浓度为1mg/ml时，溶液的pH值在3.0~4.0范围内。7.根据权利要求1的药物组合物，所述冷冻干燥粉针剂的水分含量低于5%。8.根据权利要求1的药物组合物，所述冷冻干燥粉针剂的水分含量低于4%。9.根据权利要求1的药物组合物，所述冷冻干燥粉针剂在冷冻干燥之前的溶液除包括盐酸纳洛...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴国庆，左伟，伍隆霞，苟治君，肖流婷，赵东明，
申请(专利权)人：成都天台山制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51