青蒿素的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种青蒿素的合成方法。目前青蒿素主要从植物青蒿中分离提取得到，由于青蒿中青蒿素含量极低，加上青蒿的种植又会受自然灾害、地理条件和种植技术等因素的影响，青蒿素价格昂贵。已知的青蒿素全合成方法都有合成路线长、原料成本高、反应条件苛刻和难以放大生产等缺点。本发明专利技术提供一种合成路线短、原料成本低、反应条件温和、可放大生产的青蒿素新全合成方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种。目前青蒿素主要从植物青蒿中分离提取得到，由于青蒿中青蒿素含量极低，加上青蒿的种植又会受自然灾害、地理条件和种植技术等因素的影响，青蒿素价格昂贵。已知的青蒿素全合成方法都有合成路线长、原料成本高、反应条件苛刻和难以放大生产等缺点。本专利技术提供一种合成路线短、原料成本低、反应条件温和、可放大生产的青蒿素新全合成方法。【专利说明】
本专利技术涉及，属于有机合成
。
技术介绍
全球每年有超过二亿人感染疟疾，一百多万人死于疟疾。目前，治疗疟疾的最有效 方法是基于青蒿素的联合治疗（artemisinin-based combination therapy, ACT)。青蒿素 是从植物青蒿中分离提取得到的天然产物，由于青蒿中青蒿素含量极低，加上青蒿的种植 又会受自然灾害、地理条件和种植技术等因素的影响，青蒿素价格昂贵，并常常短缺。目前 试图解决这一问题的途径是：1)应用合成生物学生产青蒿素的前体青蒿酸，再经化学合成 生产青蒿素；2)培育青蒿的新品种，以改进植物的生长，增加青蒿素的产量。尽管近年来在 这两方面都取得了一些进展，但仍不能从根本上解决问题。青蒿素的全合成早在80年代初 就开始研究，并已报道了多条合成路线，但已知的方法都存在合成路线长、原料成本高、反 应条件苛刻等缺点，难以放大生产。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种合成路线短、原料成本低、反应条件温和、可放大生产的 青蒿素的合成新方法。 本专利技术实现过程如下： 一种，合成路线如下： 【权利要求】1. ，合成路线如下：R，R'独立地选自苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基，或C^C8烷基、烯丙基；R' '为C^C8 烧基。2. 根据权利要求1所述，其特征在于：采用经典的β-酮酯合成方法，先将化合物（II)转变成活性羧酸衍生物，再与丙二酸 单酯镁盐反应得化合物（III)，R，R'独立地选自苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基，或C^C8 烷基、烯丙基；X为Cl、Br、酰基或1-咪唑基。3. 根据权利要求1所述，其特征在于：在手性催化剂的存在下，化合物（III)与巴豆醛发生不对称Michael加成反应，再在酸 或碱催化下发生分子内羟醛缩合反应形成（IV);所述手性催化剂为能催化活性亚甲基化 合物与α，β-不饱和醛发生不对称Michael加成反应的催化剂；酸为无机酸或有机酸，碱 为无机碱或有机碱。4. 根据权利要求1所述，其特征在于：采用经典的活性亚甲基烷基化反应，在碱存在下，将化合物（IV)烷基化得化合物（V); X 为 或 I，碱选自 K2C03、Cs2C03、NaH、KH、NaOR、KOBu-t、NaOBu-t、LDA。5. 根据权利要求1所述，其特征在于：将催化氢化还原化合物（V)脱羧得化合物（VI)，脱羧条件为：当R'为苄基或取代苄基 时，在Pd的催化下同时发生C-C双键还原脱苄基或取代苄基和脱羧；当R'为1~8个碳的烷 基时，在NaCl存在下加热脱羧。6. 根据权利要求1所述，其特征在于：采用经典的Wittig反应合成化合物（VII)，其中R''为crc8烷基。7. 根据权利要求1所述，其特征在于：在钥催化剂催化下，化合物（VII)与过氧化氢反应形成过氧化物，或将化合物（VII)用 光化学氧化成过氧化物，在酸的催化下发生去保护、环合形成青蒿素（I);所述钥催化剂为 Na2Mo04、K2Mo04或（ΝΗ4) 2Μ〇04 ;酸为常见的无机酸或有机酸。【文档编号】C07D493/20GK104119353SQ201310153315【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年4月28日 优先权日:2013年4月28日 【专利技术者】陈卫平 申请人:中国人民解放军第四军医大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
青蒿素的合成方法，合成路线如下：R, R’独立地选自苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基，或C1~C8烷基、烯丙基；R’’为C1~C8烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈卫平，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61