本发明专利技术以青蒿素为原料一锅法定向合成β－蒿甲醚。在二氯甲烷碱性水溶液体系，以硼氢化钠作为还原剂、叔丁氧基铝催化剂，还原得到的双氢青蒿素。分出水相，加入甲醇与硫酸氢钠、高氯酸铝、高氯酸镍等作为甲醚化反应的催化剂，室温反应２ｈ得到β－蒿甲醚产率最高为８５％，蒿甲醚总产率最高为９３．５％。该方法具有成本低、产率高、时间短、操作简单安全的特点，完全适用于工业化大生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗疟疾药物青蒿素衍生物蒿甲醚，具体涉及蒿甲醚半合成方法。
技术介绍
据世界卫生组织最新报告，疟疾是除艾滋病以外世界上有明显上升趋势的传染 病，它是热带和亚热带地区的一个传播性疾病，危害着二十亿人口的身体健康；恶性疟疾每 年造成4亿多人感染和约300万人(绝大多数为儿童)死亡，特别是在非洲已成为头号杀 手。为此在2004年，Nature杂志专门刊登了多篇评述和展望，探讨如何预防、治疗疟疾以 及相关研究进展(Nature，2004，430 7002)。青蒿素是中国学者研究汉朝药学家葛洪的《肘后备急方》基础上，筛选出黄花蒿 (Artemisia annua L.)，并在20世纪70年代初从中分离得到的有效抗疟新化合物，为含过 氧桥结构的新型倍半萜内酯化合物，是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟 疾的药物，被世界卫生组织称为“治疗疟疾的最大希望”，具有快速、高效、无抗药性、低毒副 作用的特征。二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、蒿甲醚(Artemether)、青蒿琥酯等青蒿素衍 生物比青蒿素活性更强，并都已在临床上得到广泛应用。其中蒿甲醚是活性最好的青蒿素 衍生物之一，其抗疟疾的效果是其先导化合物青蒿素的6倍，也是价格最贵的常用青蒿素 衍生物，在国内外有较多关于蒿甲醚的半合成研究。蒿甲醚的半合成方法主要有两大方法，一是先从青蒿素合成双氢青蒿素，分 离纯化后，再进一步合成蒿甲醚。Bhakuni等(Bhakuni，R. S. Jain D. C and Sharma R. P. Indian. J. Chemistry, 1995，34B 529-30)从双氢青蒿素合成了蒿甲醚、蒿乙醚和其 他青蒿素醚类衍生物。其合成蒿甲醚方法为将双氢青蒿素溶于甲醇和苯的混合溶剂， 以三甲基氯硅烷为催化剂室温反应2 4h，反应结束减压抽干溶剂，过硅胶柱得到纯的 a 禾口 蒿甲醚混合物。而 Jain 等(Jain D. C, Bhakuni R. S, Saxena S, kumar, S and Vishwakarma, R. A. U. S. Pat. No. 6, 346, 631, G. B. Application no 0007261. 1 and German application no 10014669. 4)从青蒿素直接制备蒿甲醚，其方法包括将青蒿素还原为双氢 青蒿素，分离双氢青蒿素，将其溶于甲醇，并加入原甲酸三乙酯，在40°C反应10h得到较高 产率的蒿甲醚。Rotman，Alan L等专利技术了一锅法合成蒿甲醚，具体方法为将青蒿素溶于无水 甲醇，以硼氢化钠还原得到含双氢青蒿素溶液体系。不分离直接加入酸催化剂反应，纯化得 到纯的含a和蒿甲醚混合物，产率80%。其中a-蒿甲醚蒿甲醚为30 70 20 80。Singh C.等(Indian J. Chem. , Sect. B ；Org. Chem. Incl. Med. Chem. 2002,41 (10) 2185-2186)的一锅法从青蒿素合成的蒿甲醚产率可以达到a和蒿甲醚混合物总产率 可以达到94%，其中a-蒿甲醚蒿甲醚为25 75。其具体方法为先在甲醇体系控 温0°C，用硼氢化钠还原青蒿素得到双氢青蒿素，不分离直接加强酸型离子交换树脂，催化 反应得到蒿甲醚。以上所述蒿甲醚制备方法，存在着立体选择性不高、不经济、耗时、对环境不友好等缺点。本专利技术与上述方法不同之特征之处在于(1)以上方法还原剂均以固体形式加 入，这比直接加入还原剂溶液耗时、不易控制，本专利技术以含少量氢氧化钠的硼氢化钠水溶液 加入反应体系；(2)本专利技术甲醚化催化剂为无机盐，可同时做干燥剂，有利于提高产率，同 时对环境友好；(3)本专利技术加入了定向还原催化剂，定向得到a-蒿甲醚蒿甲醚为 10 90，总产率可达93.5% ； (4)本专利技术采用一锅法，减去中间处理过程繁琐步骤，可严格 控制所使用有机溶剂回收率，利于保证操作人员的健康安全，基本可实现有机溶剂零排放。 这是非常有适用价值和社会效益的。
技术实现思路
本专利技术需要解决的核心问题是提高从青蒿素合成蒿甲醚的产率，特别是光学纯 蒿甲醚的产率，以大大降低蒿甲醚生产成本。本专利技术提供了一锅法合成蒿甲醚的方法，在二氯甲烷(或氯仿)和含少量氢氧化 钠的硼氢化钠水溶液混合体系还原青蒿素得到双氢青蒿素，去除水相，直接加入硫酸氢钠 (或者硫酸氢钾)和甲醇，总反应时间为3h。这比前述各种方法至少少了 lh，大大提高生产 效率。本专利技术采用一锅法由青蒿素直接合成蒿甲醚，减少中间过程，大大减少有机溶剂 的使用，从而减少对环境可能的污染物。本专利技术解决了化学合成对环境友好的问题，将前述各种毒性较大的有机酸换为无 毒高效的无机酸盐，对环境友好。具体实施例方式在下面的实施例中进一步说明了本专利技术，这并不限制本专利技术的范围。实施例1称取青蒿素5. 00kg于不锈钢反应器中，加入二氯甲烷50. 00L,室温搅拌溶解。冷 冻装置控制不锈钢反应器内温度0°C，先加入叔丁氧基铝500mL，再滴加含0. 1 0.5%的 氢氧化钠的硼氢化钠水溶液3. 00L，含硼氢化钠0. 95kg,30min内滴加完毕。控温于-10 10°C之间，反应1. 5hr，至青蒿素原料点消失。静置分层，吸出上层水相，控制三颈瓶内温度 0°C以下，再加入甲醇20. 00L，硫酸氢钠0. 5kg，然后室温反应2. Oh。冷却，加水500mL，以二 氯甲烷300mL萃取3次。合并有机相，加入无水硫酸钠5. 0kg干燥，水浴加热温度35°C以下 浓缩，得白色固体，蒿甲醚粗品5. 15kg。以丙酮石油醚=5 95进行结晶与重结晶，得到 纯的蒿甲醚4. 06kg和a-，蒿甲醚混合物1. 18kg，将其以硅胶柱层析得到蒿甲 醚0.39kg，a-蒿甲醚0.49kg。最终得纯度大于99. 00%的0 -蒿甲醚4. 45kg，产率85% ； 总蒿甲醚4. 94kg，蒿甲醚总产率为93. 5%。a-蒿甲醚3 -蒿甲醚为10 90。实施例2称取青蒿素5g于三颈瓶，加入二氯甲烷20mL，室温搅拌溶解。冷冻装置控制三颈 瓶内温度0°c，先加入叔丁氧基铝0. 5mL。再滴加含0. 1 0. 5%的氢氧化钠的硼氢化钠水 溶液5. OOmL，含硼氢化钠1.0g，10min内滴加完毕。反应温度控温于0°C，反应lh，至青蒿 素原料点消失。静置分层，吸出上层水相，控制三颈瓶内温度0°C，再加入甲醇20mL，高氯酸 铝5.0g，然后室温反应2h。后处理方法同上所述，得到纯的a-蒿甲醚0.54g，蒿甲醚4. 38g，总产率为93. 2%。a-蒿甲醚3 -蒿甲醚为11 89。实施例3称取青蒿素5g于三颈瓶，加入二氯甲烷20mL，室温搅拌溶解。冷冻装置控制三颈 瓶内温度0°c，先加入叔丁氧基铝0. 5mL。再滴加含0. 1 0. 5%的氢氧化钠的硼氢化钠水 溶液5.00mL，含硼氢化钠1.0g，10min内滴加完毕。反应温度控温于0°C，反应lh，至青蒿 素原料点消失。静置分层，吸出上层水相，控制三颈瓶内温度0°C，再加入甲醇20mL，高氯酸 镍5.0g，然后室温反应2h。后处理方法同上所述，得到纯本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备蒿甲醚的中间体双氢青蒿素的方法其特征为，向青蒿素的二氯甲烷（或氯仿）溶液滴加含少量氢氧化钠的硼氢化钠溶液。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭学东，王正濂，赵金召，
申请(专利权)人：广州斯威森科技有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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