【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于识别原因性基因组变体的方法和系统 相关申请的交叉引用 本申请要求2011年11月7日提交的，名为用于识别原因性（causal)基因组变 体的方法和系统的美国临时专利申请号61/556, 599以及2011年11月7日提交的，名为 用于识别原因性基因组变体的方法和系统的美国临时专利申请号61/556, 758的权益和 优先权，通过参考将所述申请的全部内容引入用于所有目的。
技术介绍
全基因组测序能提供有关人类基因组中的60亿碱基对的信息，然而，这种海量信 息的分析已经证明是有挑战性的。例如，在基因组之间存在大量变异，但仅一些变体真正影 响表型。在影响表型的变体中，仅这些中的子集与特定表型，例如疾病有关。目前，从实验 对象获得全基因组序列信息的临床医师或研究人员面临通过筛选大量变体信息来尝试和 识别与特定表型有重大关系的变体的子集这样的挑战。在此描述了用于将研究人员或临床 医师的注意力集中在潜在相关的基因组变体上的系统和方法。
技术实现思路
在本文中提供了用于在包含基因组信息的数据集中过滤变体的方法和系统。 在一些实施方式中，一种生物演化过滤器（biological context filter)，其中，该 生物演化过滤器被配置成接收包含变体的数据集，与生物信息数据库通信，以及通过与生 物信息有关的变体，过滤数据集来变换数据集，其中，过滤包括在数据集和一些或全部生物 信息之间建立关联。在一些实施方式中，生物信息数据库是精选汇总（curated)的生物医 学内容的知识库，其中，使用知识本体（ontology)来构建所述知识库。在一些实施...
【技术保护点】
一种生物演化过滤器，其中，所述生物演化过滤器：(a)被配置成接收包含变体的数据集，其中，所述数据集包含来自一个或多个个体的一个或多个样本的变体数据，(b)与生物信息数据库通信，以及(c)通过与生物信息有关的变体，过滤数据集来变换数据集，其中，过滤包括在数据集和一些或全部生物信息之间建立关联。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.07 US 61/556,599;2011.11.07 US 61/556,7581. 一种生物演化过滤器，其中，所述生物演化过滤器： (a) 被配置成接收包含变体的数据集，其中，所述数据集包含来自一个或多个个体的一 个或多个样本的变体数据， (b) 与生物信息数据库通信，以及 (c) 通过与生物信息有关的变体，过滤数据集来变换数据集，其中，过滤包括在数据集 和一些或全部生物信息之间建立关联。2. 如权利要求1所述的生物演化过滤器，其中，生物信息数据库是精选汇总的生物医 学内容的知识库，其中，使用知识本体来构建所述知识库。3. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，变体和生物信息之间的关联包含一个 或多个中继段定义的关系。4. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，用户选择用于过滤的生物信息。5. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，过滤揭示与生物信息有关的变体。6. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，过滤屏蔽与生物信息无关的变体。7. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，过滤屏蔽与生物信息有关的变体。8. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，过滤揭示与生物信息无关的变体。9. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，由数据集推断用于过滤的生物信息。10. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，由用户先前输入的研究设计信息，推 断用于过滤的生物信息。11. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，生物演化过滤器与过滤器级联中的其 他过滤器组合来生成最终变体列表。12. 如权利要求11所述的生物演化过滤器，其中，生物演化过滤器与过滤器级联中的 下述过滤器的一个或多个组合来达到少于200变体的最终变体列表：常见变体过滤器、预 测有害过滤器、癌症驱动变体过滤器、物理位置过滤器、遗传分析过滤器、表达过滤器、用户 定义变体过滤器、药物遗传学过滤器或定制注释过滤器。13. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，生物演化过滤器与过滤器级联中的下 述过滤器的一个或多个组合来达到少于50变体的最终变体列表：常见变体过滤器、预测有 害过滤器、癌症驱动变体过滤器、物理位置过滤器、遗传分析过滤器、表达过滤器、用户定义 变体过滤器、药物遗传学过滤器或定制注释过滤器。14. 如权利要求3所述的生物演化过滤器，其中，能由用户调整生物演化过滤器的严格 性，以及其中，来自用户的严格性调整变更下述的一个或多个： (a) 在用于过滤的关联中的中继段的数量； (b) 在用于过滤的关联中的中继段的强度； (c) 在用于过滤的关联中的中继段的净效应；和/或 (d) 在用于过滤的关联中的中继段的上游或下游属性。15. 如权利要求3所述的生物演化过滤器，其中，基于最终过滤数据集中的所需变体数 量，自动地调整生物演化过滤器的严格性，其中，严格性调整变更下述的一个或多个： (a) 在用于过滤的关联中的中继段的数量； (b) 在用于过滤的关联中的中继段的强度； (c) 在用于过滤的关联中的中继段的净效应；和/或 (d)在用于过滤的关联中的中继段的上游或下游属性。16. 如权利要求2至15所述的生物演化过滤器，其中，仅使用上游中继段。17. 如权利要求2至15所述的生物演化过滤器，其中，仅使用下游中继段。18. 如权利要求2至15所述的生物演化过滤器，其中，使用中继段的净效应。19. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，用于过滤的生物信息是生物功能。20. 如权利要求19所述的生物演化过滤器，其中，生物功能是基因、转录本、蛋白、分子 复合物、分子家族或酶活性、治疗或治疗分子靶标、通路、过程、表型、疾病、功能性结构域、 行为、解剖特性、生理性状或状态、生物标志物或其组合。21. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，通过选择用于过滤的生物信息，调整 生物演化过滤器的严格性。22. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，生物演化过滤器被配置成从先前在同 一数据集上执行的另一过滤器接收掩码。23. 如权利要求2所述的生物演化过滤器，其中，生物演化过滤器与用于将过滤数据输 出给用户的硬件通信。24. -种计算机程序产品，具有制定权利要求1至23的任何一个的生物演化过滤器的 机器可读指令。25. -种癌症驱动变体过滤器，其中，所述癌症驱动变体过滤器： (a) 被配置成接收包含变体的数据集，其中，所述数据集包含来自一个或多个个体的一 个或多个样本的变体数据，以及 (b) 能通过与一种或多种增殖性病症有关的变体，过滤数据集来变换数据集。26. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，所述癌症驱动变体过滤器与用 于将过滤数据集输出给用户的硬件通信。27. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，怀疑该数据集包含与一种或多 种增殖性病症有关的变体。28. 如权利要求27所述的癌症驱动变体过滤器，其中，数据集包括源自具有增殖性病 症的患者的一个或多个样本。29. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，增殖性病症是癌症。30. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，用户指定用于过滤的感兴趣的 一种或多种增殖性病症。31. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，过滤揭示与一种或多种增殖性 病症有关的变体。32. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，过滤屏蔽与一种或多种增殖性 病症无关的变体。33. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，过滤屏蔽与一种或多种增殖性 病症有关的变体。34. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，过滤揭示与一种或多种增殖性 病症无关的变体。35. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，由数据集推断用于过滤的一种 或多种增殖性病症。36. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，由用户先前输入的研究设计信 息，推断用于过滤的一种或多种增殖性病症。37. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，癌症驱动变体过滤器与过滤器 级联中的其他过滤器组合来生成最终变体列表。38. 如权利要求37所述的癌症驱动变体过滤器，其中，癌症驱动变体过滤器与过滤器 级联中的下述过滤器的一个或多个结合来达到少于200变体的最终变体列表：常见变体过 滤器、预测有害过滤器、生物演化过滤器、物理位置过滤器、遗传分析过滤器、表达过滤器、 用户定义变体过滤器、药物遗传学过滤器或定制注释过滤器。39. 如权利要求37所述的癌症驱动变体过滤器，其中，癌症驱动变体过滤器与过滤器 级联中的下述过滤器的一个或多个结合来达到少于50变体的最终变体列表：常见变体过 滤器、预测有害过滤器、生物演化过滤器、物理位置过滤器、遗传分析过滤器、表达过滤器、 用户定义变体过滤器、药物遗传学过滤器或定制注释过滤器。40. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，所过滤的变体是观察或预测满 足下述标准的一个或多个的变体： (a) 位于具有动物模型直向同源物的人类基因中，所述直向同源物具有癌症相关的基 因破坏表型， (b) 影响已知的或预测的癌症子网络调控位点， (c) 在强制或不强制适当的方向性的情况下，影响癌症相关的细胞过程， (d) 在变体和/或基因级别上，与知识库中发布的癌症文献研究结果关联， (e) 在强制或不强制适当的方向性的情况下，影响癌症相关通路，和/或 (f) 与癌症治疗靶标和/或上游/原因性子网络有关。41. 如权利要求40所述的癌症驱动变体过滤器，其中，所述标准被限制于一种或多种 特定癌症疾病模型。42. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，癌症驱动变体过滤器与生物信 息数据库通信，其中，生物信息数据库是精选汇总的生物医学内容的知识库，其中，使用知 识本体来构建所述知识库。43. 如权利要求42所述的癌症驱动变体过滤器，其中，癌症驱动变体过滤器的严格性 是用户可调的，其中，来自用户的严格性调整变更关系中的中继段数和/或中继段强度，和 /或是否观察到或预测到变体具有下述特性的一个或多个： (a) 位于具有动物模型直向同源物的人类基因中，所述直向同源物具有癌症相关的基 因破坏表型， (b) 影响已知的或预测的癌症子网络调控位点， (c) 在强制或不强制适当的方向性的情况下，影响癌症相关的细胞过程， (d) 在变体和/或基因级别上，与知识库中发布的癌症文献研究结果关联， (e) 在强制或不强制适当的方向性的情况下，影响癌症相关通路，和/或 (f) 与癌症治疗靶标和/或上游/原因性子网络有关。44. 如权利要求42所述的癌症驱动变体过滤器，其中，基于最终过滤数据集中的所需 变体数量，自动地调整癌症驱动变体过滤器的严格性，其中，严格性调整变更关系中的中继 段的数量和/或中继段的强度，和/或是否观察到或预测到变体具有一个或多个下述特 性： (a) 位于具有动物模型直向同源物的人类基因中，所述直向同源物具有癌症相关的基 因破坏表型， (b) 影响已知的或预测的癌症子网络调控位点， (c) 在强制或不强制适当的方向性的情况下，影响癌症相关的细胞过程， (d) 在变体和/或基因级别上，与知识库中发布的癌症文献研究结果关联， (e) 在强制或不强制适当的方向性的情况下，影响癌症相关通路，和/或 (f) 与癌症治疗靶标和/或上游/原因性子网络有关。45. 如权利要求42所述的癌症驱动变体过滤器，其中，与一种或多种增殖性病症有关 的变体是离经观察或预测具有一种或多种下述特性的变体一个或多个中继段的变体： (a) 位于具有动物模型直向同源物的人类基因中，所述直向同源物具有癌症相关的基 因破坏表型， (b) 影响已知的或预测的癌症子网络调控位点， (c) 在强制或不强制适当的方向性的情况下，影响癌症相关的细胞过程， (d) 在变体和/或基级别上，与知识库中发布的癌症文献研究结果关联， (e) 在强制或不强制适当的方向性的情况下，影响癌症相关通路，和/或 (f) 与癌症治疗靶标和/或上游/原因性子网络有关。46. 如权利要求42至45所述的癌症驱动变体过滤器，其中，通过加权中继段的强度，调 整癌症驱动变体过滤器的严格性。47. 如权利要求42至45所述的癌症驱动变体过滤器，其中，通过变更中继段数，调整癌 症驱动变体过滤器的严格性。48. 如权利要求42至45所述的癌症驱动变体过滤器，其中，中继段是上游中继段。49. 如权利要求42至45所述的癌症驱动变体过滤器，其中，中继段是下游中继段。50. 如权利要求42至45所述的癌症驱动变体过滤器，其中，确定中继段的净效应，以及 仅过滤与癌症驱动净效应有关的变体。51. 如权利要求25所述的癌症驱动变体过滤器，其中，癌症驱动变体过滤器被配置成 从先前在同一数据集上执行的另一过滤器接收掩码。52. -种计算机程序产品，具有制定权利要求25至51的癌症驱动变体过滤器的机器可 读指令。53. -种遗传分析过滤器，其中，所述遗传分析过滤器： (a) 被配置成接收包含变体的数据集，其中，所述数据集包含来自一个或多个个体的一 个或多个样本的变体数据， (b) 能根据遗传逻辑，通过过滤数据集来变换数据集。54. 如权利要求53所述的遗传分析过滤器，其中，所述遗传分析过滤器与用于将过滤 数据输出给用户的硬件通信。55. 如权利要求53所述的遗传分析过滤器，进一步被配置成接收任选用于识别来自于 同一个体的样本或其样本在数据集中的个体之间的遗传关系的信息。56. 如权利要求53所述的遗传分析过滤器，其中，过滤包括： (a)过滤在指定接合性下，在大于或等于案例样本的特定部分但小于或等于对照样本 的特定部分中存在的变体，和/或 (b)过滤在指定接合性下，在小于或等于案例样本的特定部分但大于或等于对照样本 的特定部分中存在的变体。57. 如权利要求53所述的遗传分析过滤器，其中，过滤包括： (a) 过滤在指定质量水平下，在大于或等于案例样本的特定部分但小于或等于对照样 本的特定部分中存在的变体，和/或 (b) 过滤在指定质量水平下，在小于或等于案例样本的特定部分但大于或等于对照样 本的特定部分中存在的变体。58. 如权利要求55所述的遗传分析过滤器，其中，数据集中的至少一个样本是疾病案 例样本，以及数据集中的另一样本是来自同一个体的正常对照样本，其中，过滤包括过滤在 疾病和正常样本两者中均观察到的、或仅在疾病样本或正常样本中观察到的变体。59. 如权利要求53所述的遗传分析过滤器，其中，基于来自用户对隐性遗传性疾病、显 性遗传性疾病、新生突变或癌症体细胞变体的预设，配置遗传逻辑。60. 如权利要求53所述的遗传分析过滤器，其中，过滤变体，所述变体被推断在（a)大 于或等于案例样本的特定部分但小于或等于对照样本的特定部分，或（b)小于或等于案例 样本的特定部分但大于或等于照样本的特定部分中，有助于基因功能的增益或丧失。61. 如权利要求55所述的遗传分析过滤器，其中，数据集中的一个或多个样本是数据 集中的另一样本的遗传亲本。62. 如权利要求61所述的遗传分析过滤器，其中，过滤包括从数据集过滤与孟德尔遗 传不兼容的变体。63. 如权利要求61所述的遗传分析过滤器，其中，过滤包括过滤（a)当至少一个亲本是 纯合型时，不存在于子女中的变体，和/或（b)如果两个亲本是纯合型时，在子女中是杂合 型的变体。64. 如权利要求61所述的遗传分析过滤器，其中，过滤包括过滤在纯合型子女的亲本 的至少一个中不存在的变体。65. 如权利要求61所述的遗传分析过滤器，其中，过滤包括过滤在具有该变体的子女 的两个亲本中均不存在的变体。66. 如权利要求61所述的遗传分析过滤器，其中，所过滤的变体是位于基因组的半合 子区域中的单拷贝变体。67. 如权利要求53至66所述的遗传分析过滤器，其中，遗传分析过滤器进一步与生物 信息数据库通信，其中，生物信息数据库是精选汇总的生物医学内容的知识库，其中，使用 知识本体来构建所述知识库，以及其中，来自数据集的变体通过中继段，与生物信息关联。68. 如权利要求67所述的遗传分析过滤器，其中，生物信息包括有关基因的单倍剂量 不足的信息。69. 如权利要求68所述的遗传分析过滤器，其中，过滤与单倍剂量不足基因有关的杂 合变体。70. 如权利要求67所述的遗传分析过滤器，其中，过滤变体，所述变体在（a)至少指定 数量的或最小部分的案例样本和至多指定数量的或最大部分的对照样本，或（b)至多指定 数量的或最大部分的案例样本和至少指定数量的或最小部分的对照样本中，以用户指定的 接合性和/或质量设定值出现。71. 如权利要求68所述的遗传分析过滤器，其中，过滤变体，所述变体在（a)至少指 定数量的或最小部分的案例样本和至多指定数量的或最大部分的对照样本，或（b)至多指 定数量的或最大部分的案例样本和至少指定数量的或最小部分的对照样本中，影响同一基 因。72. 如权利要求68所述的遗传分析过滤器，其中，过滤变体，所述变体在（a)至少指定 数量的或最小部分的案例样本和至多指定数量的或最大部分的对照样本，或（b)至多指定 数量的或最大部分的案例样本和至少指定数量的或最小部分的对照样本中，影响在1个或 多个中继段内的相同网络。73. 如权利要求67所述的遗传分析过滤器，其中，通过加权中继段的强度，调整遗传分 析过滤器的严格性。74. 如权利要求67所述的遗传分析过滤器，其中，变更中继段的数量，调整遗传分析过 滤器的严格性。75. 如权利要求67所述的遗传分析过滤器，其中，中继段是上游中继段。76. 如权利要求67所述的遗传分析过滤器，其中，中继段是下游中继段。77. 如权利要求53所述的遗传分析过滤器，其中，先前已经过滤过数据集，以及其中， 所述数据集中的数据点的子集被之前的过滤器屏蔽。78. 如权利要求53所述的遗传分析过滤器，其中，由用户调整严格性。79. 如权利要求53所述的遗传分析过滤器，其中，基于最终数据集中的所需变体数量， 自动地调整过滤严格性。80. 如权利要求53所述的遗传分析过滤器，其中，遗传分析过滤器与过滤器级联中的 其他过滤器结合来产生用户感兴趣的最终过滤数据集。81. 如权利要求80所述的遗传分析过滤器，其中，遗传分析过滤器与过滤器级联中的 下述过滤器的一个或多个组合来达到少于50变体的最终变体列表：常见变体过滤器、预测 有害过滤器、生物演化过滤器、物理位置过滤器、癌症驱动变体过滤器、表达过滤器、用户定 义变体过滤器、药物遗传学过滤器或定制注释过滤器。82. 如权利要求80所述的遗传分析过滤器，其中，遗传分析过滤器与过滤器级联中的 下述过滤器的一个或多个组合来达到少于200变体的最终变体列表：常见变体过滤器、预 测有害过滤器、生物演化过滤器、物理位置过滤器、癌症驱动变体过滤器、表达过滤器、用户 定义变体过滤器、药物遗传学过滤器或定制注释过滤器。83. 如权利要求78至79所述的遗传分析过滤器，其中，严格性调整变更过滤器的接合 性需求。84. 如权利要求78至79所述的遗传分析过滤器，其中，严格性调整变更过滤器的变体 质量需求。85. 如权利要求78至79所述的遗传分析过滤器，其中，严格性调整变更用于过滤的案 例样本的所需数量或部分。86. 如权利要求78至79所述的遗传分析过滤器，其中，严格性调整变更遗传分析过滤 器基于变体是否（a)通过由用户指定的接合性和/或质量设定值发生，或（b)影响同一基 因，或（c)影响在1个或多个中继段内的同一网络来是否过滤变体。87. 如权利要求78至79所述的遗传分析过滤器，其中，通过加权中继段的强度来调整 遗传分析过滤器的严格性。88. 如权利要求78至79所述的遗传分析过滤器，其中，通过变更中继段数，调整遗传分 析过滤器的严格性。89. 如权利要求67所述的遗传分析过滤器，其中，确定中继段的净效应和仅过滤与用 户选择的净效应有关的变体。90. 如权利要求53至89所述的遗传分析过滤器，其中，遗传分析过滤器被配置成从先 前在同一数据集上执行的另一过滤器接受掩码。91. 一种计算机程序产品，具有制定权利要求53至90的遗传分析过滤器的机器可读指 令。92. -种药物遗传学过滤器，其中，药物遗传学过滤器： (a) 被配置成接收包含变体的数据集，其中，数据集包含来自一个或多个个体的一个或 多个样本的变体数据， (b) 与生物信息数据库通信，其中，生物信息数据库是精选汇总的生物医学内容的知识 库，其中，知识库由知识本体构成，其中，生物信息是与一种或多种药物有关的信息，以及 (c) 能按照与生物信息有关的变体，通过过滤数据集，变换数据集，其中，过滤包括在数 据集和一些或全部生物信息之间建立关联。93. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，药物遗传学过滤器与用于将过滤 的数据集输出给用户的硬件通信。94. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，与一种或多种药物有关的信息包 括药物靶标、药物反应、药物代谢或药物毒性。95. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，变体和生物信息之间的关联包括 由一个或多个中继段定义的关系。96. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，用户选择用于过滤的生物信息。97. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，过滤揭示与生物信息有关的变体。98. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，过滤屏蔽与生物信息无关的变体。99. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，过滤屏蔽与生物信息有关的变体。100. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，过滤揭示与生物信息无关的变 体。101. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，由数据集推断用于过滤的生物信 肩、。102. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，由先前用户输入的研究设计信 息，推断用于过滤的生物信息。103. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，药物遗传学过滤器与过滤器级联 中的其他过滤器组合来生成最终变体列表。104. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，药物遗传学过滤器与过滤器级 联中的下述过滤器的一个或多个组合来达到少于200变体的最终变体列表：常见变体过 滤器、预测有害过滤器、癌症驱动变体过滤器、物理位置过滤器、遗传分析过滤器、表达过滤 器、用户定义变体过滤器、生物演化过滤器、或定制注释过滤器。105. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，药物遗传学过滤器与过滤器级联 中的下述过滤器的一个或多个组合来达到少于50变体的最终变体列表：常见变体过滤器、 预测有害过滤器、癌症驱动变体过滤器、物理位置过滤器、遗传分析过滤器、表达过滤器、用 户定义变体过滤器、生物演化过滤器、或定制注释过滤器。106. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，能由用户调整药物遗传学过滤器 的严格性，以及其中，来自用户的严格性调整变更下述的一个或多个 ： (a) 用于过滤的关联中的中继段数； (b) 用于过滤的关联中的中继段的强度； (c) 预测的药物反应信息是否用于过滤； (d) 预测的药物代谢或毒性信息是否用于过滤； (e) 所确立的药物靶标是否用于过滤； (f) 用于过滤的关联中的中继段的净效应，和/或 (g) 用于过滤的关联中的中继段的上游或下游属性。107. 如权利要求92所述的药物遗传学过滤器，其中，基于最终过滤的数据集中的所 需变体数，自动地调整药物遗传学过滤器的严格性，其中，严格性调整变更下述的一个或多 个： (a) 用于过滤的关联中的中继段数； (b) 用于过滤的关联中的中继段的强度； (c)...
【专利技术属性】
技术研发人员：小道格拉斯·E·巴斯特，丹尼尔·R·理查森，
申请(专利权)人：独创系统公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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