复合骨架材料及其药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种复合骨架材料以及包含该复合骨架材料的药物组合物，所述复合骨架材料用于制备药物缓释制剂的用途，及所述药物组合物的制备方法。具体而言，所述复合骨架材料包括疏水性骨架材料和亲水性骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1∶0.01至1∶5，优选1∶0.05至1∶4，更优选为1∶0.1至1∶3，最优选为1∶0.4至1∶2。所述药物组合物包含本发明专利技术所述的复合骨架材料和一种或多种药物活性成分，优选地，复合骨架材料与药物活性成分的比例范围为1∶0.01至1∶8，更优选为1∶0.02至1∶5，最优选为1∶0.03至1∶1。

【技术实现步骤摘要】
复合骨架材料及其药物组合物
本专利技术涉及药物制剂领域，更具体而言，涉及一种复合骨架材料及包含该骨架材料的药物组合物，所述复合骨架材料用于制备药物缓释制剂。
技术介绍
缓释制剂，特别是片剂和胶囊形式等，是能够减少给药次数并能控制血中的药物浓度使药效持续的非常有用的制剂。例如，缓释制剂可使布洛芬、盐酸苯丙醇胺、氟伐他汀、洛伐他汀等通常需要每天服用多次的药物改为I天服用1-2次。 作为制备缓释制剂的方法之一，已知可将多种亲水性高分子材料作为缓释基质。例如中国专利ZL200780014499.X和中国专利ZL99812081.2中描述的氟伐他汀钠缓释片，是将药物活性成分、遇水后溶胀的亲水性骨架材料和其他辅料制成的药片；药物服用后，水渗入片内溶解药物活性成分、并使亲水性骨架材料溶胀形成高粘度的凝胶；溶解后的药物缓慢通过高粘度的凝胶释放。目前用于缓释的制剂一般具有高含量的亲水性高分子材料，其遇水溶胀后易造成药物生产和储存方面的问题，如产生的废料较多、素片遇水溶胀而造成薄膜包衣困难、或缓释片易吸水将导致一些药物储存时稳定性受影响。 作为另一方法，现有技术公开了使用渗透泵技术制备缓释制剂，例如美国专利5，916，595中描述的洛伐他汀缓释片。在该方法中，将药物活性成分、渗透压调节剂和其他辅料制成片芯；由于洛伐他汀几乎不溶于水，其片芯内的材料需均为亲水性材料，造成废料较多、薄膜包衣困难，或易吸水从而导致药物稳定性受影响。另外，将片芯进行薄膜包衣时必须使用大量有机溶剂溶解包衣材料；使用大量有机溶剂生产易造成环境污染及安全风险；薄膜包衣后需要用激光制孔，其工艺复杂而且废品率高。 通常，含有水溶解度较小甚至不溶的药物活性成分的缓释制剂，其辅料材料特别是缓释骨架材料均为亲水性。另外，对于水溶解度较大或较小甚至不溶的药物活性成分来说，制备含有较大剂量的该药物活性成分的缓释制剂仍存在较大困难。 对于pKa值较低或较高的药物活性成分来说，溶出介质的pH对于药物的溶解度和溶出有很大影响，因此制备含有较大含量的该药物活性成分的缓释制剂也是一大难题。 因此，仍然需要开发新型缓释制剂，以解决现有技术中存在的一种或多种问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种复合骨架材料，包括疏水性骨架材料和亲水性骨架材料,其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1: 0.01至1: 5，优选1: 0.05至I: 4，更优选为1: 0.1至1: 3，最优选为1: 0.4至1: 2。 本专利技术提供了一种复合骨架材料的制备方法，其包括: 将疏水性骨架材料与亲水性骨架材料以1: 0.01至1: 5，优选1: 0.05至I: 4，更优选为1: 0.1至 1: 3，最优选为1: 0.4至1: 2的比例范围进行混合； 优选地，所述亲水性骨架材料包括多种粘度的亲水性骨架材料；更优选地，所述亲水性骨架材料由高粘度和低粘度的亲水性骨架材料组成；再优选地，所述高粘度和低粘度的亲水性骨架材料比例范围为1: 0.01至1: 10，优选地，比例范围为1: 0.05至1: 8，更优选地，比例范围为1: 0.3至1: 4。 本专利技术还提供了本专利技术所述复合骨架材料用于制备药物缓释制剂的用途，优选地，制得的缓释制剂给药后在水中或肠道PH(例如pH4-8)条件下的释放时间长达4至24小时，优选6至20小时，更优选8至18小时；优选地，所述制得的缓释制剂在2010版中国药典二部附录XD和附录XC规定的测试方法的溶出介质中第0.5小时的释放度小于15%，例如小于10% ;第2小时的释放度为1_40%，优选5-35% ;第4小时的释放度为10-70%,优选为15-60% ;第6小时的释放度为20-90%，优选40-88%。 本专利技术还提供了一种复合亲水性骨架材料，其包括多种粘度的亲水性骨架材料；优选地，复合亲水性骨架材料由高粘度和低粘度的亲水性骨架材料组成；优选地，复合亲水性骨架材料中高粘度和低粘度的亲水性骨架材料比例范围为1: 0.01至1: 10，优选地，比例范围为1: 0.05至1: 8，更优选地，比例范围为1: 0.3至1: 4。 本专利技术还提供一种复合亲水性骨架材料用于与疏水性骨架材料组合制备药物的用途，其中疏水性骨架材料与复合亲水性骨架材料的比例范围为1: 0.01至1: 5，优选I: 0.05至1: 4，更优选为1: 0.1至1: 3，最优选为1: 0.4至1: 2。 本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含本专利技术所述的复合骨架材料和一种或多种药物活性成分，优选地，复合骨架材料与药物活性成分的比例范围为1: 0.01至1: 8，更优选为1: 0.02至1: 5，最优选为1: 0.03至1:1。 本专利技术还提供了一种本专利技术所述药物组合物的制备方法，其包括: I)将疏水性骨架材料与亲水性骨架材料混合，得到一种复合骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的混合比为1: 0.01至1: 5，优选1: 0.05至1: 4，更优选为1: 0.1至1: 3，最优选为1: 0.4至1: 2; 2)将所述复合骨架材料、一种或多种药物活性成分和任选的一种或多种常规的可药用载体、助剂或介质混合，得到一种药物组合物，其中复合骨架材料与药物活性成分的混合比优选为1: 0.01至1: 8，更优选为1: 0.02至1: 5，最优选为1: 0.03至1:1;和 3)任选地，将所述药物组合物制粒或压片。 【具体实施方式】 本专利技术提供了一种复合骨架材料，包括疏水性骨架材料和亲水性骨架材料,其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1: 0.01至1: 5，优选1: 0.05至I: 4，更优选为1: 0.1至1: 3，最优选为1: 0.4至1: 2。 疏水性骨架材料可以包括按任意比例混合的两种或两种以上具有不同熔点、不同酸值、或在乙醇中不同的溶解度的不同疏水性骨架材料。 亲水性骨架材料可以包括按任意比例混合的两种或两种以上不同亲水性骨架材料。 在本专利技术的一个优选实施方案中，本专利技术提供了一种复合骨架材料，其由疏水性骨架材料和亲水性骨架材料组成，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为I: (λ Ol至1: 5，优选1: (λ 05至1: 4，更优选为1: 0.1至1: 3，最优选为1: 0.4 至 1: 2。 除非另有说明，本文中所述的比例或百分比均按重量计。 本文所使用的术语“疏水性骨架材料”包括不溶性骨架材料和生物降解骨架材料，其中不溶性骨架材料和生物降解骨架材料如下文所定义。优选地，疏水性骨架材料的亲水亲油平衡(HLB)值小于11，优选小于9，更优选小于7。优选地，疏水性骨架材料的数均分子量在约100道尔顿至约7，000, 000道尔顿范围内，更优选约200道尔顿至约5，000, 000道尔顿范围内，再更优选约250道尔顿至约3，000, 000道尔顿范围内。 本文中所使用的术语“不溶性骨架材料”指不溶于水的高分子材料等。其实例包括:乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯，或其混合物。 本文中所使用的术语“生物降解骨架材料”包括低熔点(例如熔点小于200°C )、不溶于水但本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复合骨架材料，包括疏水性骨架材料和亲水性骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1∶0.01至1∶5，优选1∶0.05至1∶4，更优选为1∶0.1至1∶3，最优选为1∶0.4至1∶2。

【技术特征摘要】
2013.03.29 CN 201310106349.91.一种复合骨架材料，包括疏水性骨架材料和亲水性骨架材料，其中疏水性骨架材料与亲水性骨架材料的比例范围为1: 0.01至1: 5，优选1: 0.05至1: 4，更优选为I: 0.1至1: 3，最优选为1: 0.4至1: 2。2.权利要求1的复合骨架材料，其中， 所述疏水性骨架材料包括不溶性骨架材料或生物降解骨架材料，其中， 不溶性骨架材料包括:乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯，或其混合物； 生物降解骨架材料包括=C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸的甘油酯、C16-C22烷基醇、蜂蜡、合成蜡、氢化植物油，或其混合物；优选巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸的甘油酯，其为选自C16-C22脂肪酸甘油三酯、C16-C22脂肪酸甘油二酯和C16-C22脂肪酸甘油单酯的至少一种；优选地，所述C16-C22脂肪酸的甘油酯选自以下至少一种:山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油单酯，及其混合物；和/或 亲水性骨架材料包括:羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、海藻酸钠、壳多糖、半乳糖甘露聚糖、葡聚糖、聚环氧乙烷、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚羧乙烯、琼脂、西黄耆胶、黄原胶、果胶或瓜耳胶。3.权利要求1的复合骨架材料，其中所述亲水性骨架材料包括多种粘度的亲水性骨架材料；优选地，所述亲水性骨架材料由高粘度和低粘度的亲水性骨架材料组成； 优选地，其中高粘度的亲水性骨架材料与低粘度的亲水性骨架材料的比例范围为I: 0.01至1: 10，优选 为1: 0.05至1: 8，更优选为1: 0.1至1: 6，最优选为1: 0.3至 1: 4; 优选地， 其中高粘度的亲水性骨架材料为粘度范围为4，000至100，OOOmPa.s的亲水性骨架材料，例如羟丙甲基纤维素75HD15000 ； 其中低粘度的亲水性骨架材料为粘度不大于1，OOOmPa.s的亲水性骨架材料，例如羟丙甲基纤维素75HD100。4.权利要求1-3中任一项的复合骨架材料的制备方法，，其包括: 将疏水性骨架材料与亲水性骨架材料以1: 0.01至1: 5，优选1: 0.05至1: 4，更优选为1: 0.1至1: 3，最优选为1: 0.4至1: 2的比例范围进行混合； 优选地，所述亲水性骨架材料包括多种粘度的亲水性骨架材料；更优选地，所述亲水性骨架材料由高粘度和低粘度的亲水性骨架材料组成；再优选地，所述高粘度和低粘度的亲水性骨架材料比例范围为1: 0.01至1: 10，优选地，比例范围为1: 0.05至1: 8，更优选地，比例范围为1: 0.3至1: 4。5.一种复合亲水性骨架材料，其包括多种粘度的亲水性骨架材料；优选地，复合亲水性骨架材料由高粘度和低粘度的亲水性骨架材料组成；优选地，复合亲水性骨架材料中高粘度和低粘度的亲水性骨架材料比例范围为1: 0.01至1: 10，优选地，比例范围为I: 0.05至1: 8，更优选地，比例范围为1: 0.3至1: 4。6.权利要求5的复合亲水性骨架材料用于与疏水性骨架材料组合制备药物的用途，其中疏水性骨架材料与复合亲水性骨架材料的比例范围为1: 0.01...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏世峰，
申请(专利权)人：北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11