经鼻给药治疗精神疾病的方法和药物组合物技术

本发明专利技术涉及经鼻给药治疗精神疾病的方法和药物组合物。具体的，本发明专利技术涉及一种呈液体形式的药物组合物，其中包含：抗精神病药物、有机酸、氨基酸、乙醇、任选的抑菌剂和水等。本发明专利技术还涉及所述药物组合物的制备方法，以及它们在制备抗精神病的药物(例如是通过喷鼻给药的制剂形式)中的用途；进一步的，所述精神病是精神分裂症。本发明专利技术经鼻给药治疗精神疾病的方法和药物组合物能够使药物更快的吸收并且具有优异的生物利用度。

Method and drug composition of intranasal administration for psychiatric diseases

The invention relates to a method and a pharmaceutical composition for treating mental illness by nasal administration. Specifically, the invention relates to a pharmaceutical composition in liquid form, which comprises antipsychotic drugs, organic acids, amino acids, ethanol, optional bacteriostatic agents and water, etc. The invention also relates to the preparation method of the pharmaceutical compositions and their use in the preparation of antipsychotic drugs (e.g. in the form of nasal spraying); furthermore, the psychosis is schizophrenia. The method for treating mental illness by nasal administration and the pharmaceutical composition of the invention can make the drug absorbed faster and have excellent bioavailability.

【技术实现步骤摘要】
经鼻给药治疗精神疾病的方法和药物组合物
本专利技术属于医药
，特别是属于经鼻给药治疗精神疾病的制剂
具体的说，涉及一种经鼻给药治疗精神疾病的方法，还涉及用于经鼻给药治疗精神疾病的药物组合物。
技术介绍
在涉及与中枢神经系统有关的疾病中，精神性疾病是临床上的一类重要疾病，临床上由此而开发了诸多抗精神病药。抗精神病药(强安定药)对重症精神病的症状控制有明显效果，适用于精神分裂病、器质性精神病有躁狂-抑郁症的治疗。利培酮(Risperidone)是新一代非典型抗精神病药物，对精神分裂症的阳性和阴性症状均有显著疗效。利培酮是一种强有力的D2拮抗剂，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如：反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。利培酮可用于治疗双相情感障碍的躁狂发作，其表现为情绪高涨、夸大或易激惹、自我评价过高、睡眠要求减少、语速加快、思维奔逸、注意力分散或判断力低下(包括紊乱或过激行为)。利培酮的化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异口恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮，其分子式为C23H27FN4O2，分子量为410.49，其化学结构式如下：利培酮为白色粉末或结晶性粉末，因其具有使用剂量小，疗效确切、锥体外系副作用小的优点，现已作为治疗精神分裂症的一线药物在临床中广泛使用。目前，利培酮已上市剂型有口服片剂、口服溶液剂、口腔崩解片剂、胶囊剂等剂型。奥氮平(Olanzapine)是一种非典型抗精神分裂症药物，主要用于治疗精神分裂症和其它有严重阳性症状(例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑)的精神病，同时也对阴性症状(例如：情感淡漠、情感和社会退缩、言语贫乏)的急性期和维持治疗有部分疗效。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。对于取得初步疗效、需要继续治疗。奥氮平是在前一代治疗药物氯氮平的基础上研制的，1996年获得美国联邦食品和药品管理局(FDA)的批准证实上市销售。奥氮平为黄色结晶性粉末，其分子式为C17H20N4S，分子量为312.43，化学名为：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂萆，奥氮平的化学结构式如下：阿立哌唑(Aripiprazole)是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，对DA能神经系统具有双向调节作用，是DA递质的稳定剂。与D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力。通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用的。本品口服后血药浓度达峰时间为小时,半衰期为48～68小时。去氢阿立哌唑为主要活性代谢物。阿立哌唑用于治疗各类型的精神分裂症。国外临床试验表明，本品对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症的复发率。阿立哌唑的分子式为C23H27C12N3O2，分子量为448.39，其化学名为：7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢喹诺酮。阿立哌唑为白色或类白色结晶性粉末，无臭。鉴于这些抗精神病药物的用药剂量小，并且期待能够方便使用、快速起效，因此将它们制备成经鼻给药制剂，以执行并实现经鼻给药治疗精神疾病的方法，在临床上是具有重要意义的。例如CN104398474A公开了一种利培酮鼻用凝胶剂及其制备方法，所述的鼻用凝胶剂含有利培酮、基质材料、药剂学上可接受的水和其它药剂学上有效的辅料，如渗透压调节剂、吸收促进剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂等。所述的利培酮鼻用凝胶剂由利培酮和其它药剂学上有效的辅料依次溶解到水中，分次加入空白凝胶基质中充分研匀制备而成。据信该专利技术鼻用凝胶剂不仅制备工艺简单，而且具有显著脑靶向特性、吸收起效快、生物利用度高、临床疗效好以及使用方便而安全的特点。然而，由于上述鼻用凝胶剂是一种粘稠的凝胶状物质，粘度极大，不能通过例如定量喷雾泵的器具定量给药，只能通过涂抹的方式手动给药，给药剂量不好控制，这对于此类低剂量、强效应抗精神病药是不可取的。因此，针对这些药物将其制成可通过定量给药器具经鼻给药例如通过向鼻内喷入规定量药液以实现定量给药，仍然是本领域技术人员迫切期待的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种可通过定量给药器具经鼻给药例如通过向鼻内喷入规定量药液以实现定量给予抗精神病药物的方法。该方法使用一种呈可经由定量给药器具例如喷雾泵喷雾的药液，在喷雾后的药液能够迅速变粘而不易流失，从而避免药物损失。本专利技术通过提供这样一种特殊的配方药液而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了一种呈液体形式的药物组合物，其每100ml中包含：抗精神病药物0.05～2.5g、甲壳糖0.2～2g、甘油磷酸钠1～5g、有机酸0.5～1.5g、氨基酸0.2～1g、乙醇2～5ml、任选的抑菌剂0～0.5g、加至平衡量的水。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述抗精神病药物选自：利培酮、奥氮平、阿立哌唑。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述有机酸是枸橼酸和/或酒石酸。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述氨基酸选自甘氨酸、丝氨酸、赖氨酸、或谷氨酸。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述抑菌剂选自：三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯及其组合。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其每100ml中包含：抗精神病药物0.05～2g、甲壳糖0.2～1g、甘油磷酸钠1～2.5g、有机酸0.5～1g、氨基酸0.2～1g、乙醇2～4ml、抑菌剂0.005～0.5g、加至平衡量的水。在描述本专利技术药物组合物中的水的量时，是以“加至平衡量的水”的方式表示的，即如果是配制100ml的药物组合物，在称取或量取其它物料并与适量水配制成药液后，补加水至药物组合物的总体积达100ml。这一表述及其操作方式是药剂配制领域技术人员公知的。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其在低于或等于32℃的温度处放置1小时后呈可流动的液体。根据本专利技术第一方面的药物组合物，其在5～32℃的温度处放置1小时后呈可流动的液体。术语“可流动的液体”是指根据本专利技术流动性测定法测定并判断为可以流动的液体。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其在高于或等于34℃的温度处放置30min后呈不可流动的半固体水凝胶。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其在34～42℃的温度处放置30min后呈不可流动的半固体水凝胶。术语“不可流动的半固体水凝胶”是指根据本专利技术流动性测定法测定并判断为不可流动的半固体水凝胶。一般而言，本专利技术各种组合物在室温下例如在25±5℃的温度处放置足够长时间例如2小时以上或者例如5小时以上或者例如10小时以上或者更长例如24小时以上时，它们均可变化成可流动的液体。从而，在本专利技术中，流动性测定法是这样测定的：(a)取适量测试物(例如本专利技术所述药物组合物，其可以是呈可流动的液体形式，亦可以是呈不可流动的半固体水凝胶形式)，使其在25±5℃的温度处放置适本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种呈液体形式的药物组合物，其每100ml中包含：抗精神病药物0.05～2.5g、甲壳糖0.2～2g、甘油磷酸钠1～5g、有机酸0.5～1.5g、氨基酸0.2～1g、乙醇2～5ml、任选的抑菌剂0～0.5g、加至平衡量的水。

【技术特征摘要】
1.一种呈液体形式的药物组合物，其每100ml中包含：抗精神病药物0.05～2.5g、甲壳糖0.2～2g、甘油磷酸钠1～5g、有机酸0.5～1.5g、氨基酸0.2～1g、乙醇2～5ml、任选的抑菌剂0～0.5g、加至平衡量的水。2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述抗精神病药物选自：利培酮、奥氮平、阿立哌唑。3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述有机酸是枸橼酸和/或酒石酸。4.根据权利要求1的药物组合物，其中所述氨基酸选自甘氨酸、丝氨酸、赖氨酸、或谷氨酸。5.根据权利要求1的药物组合物，其中所述抑菌剂选自：三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯及其组合。6.根据权利要求1的药物组合物，其每100ml中包含：抗精神病药物0.05～2g、甲壳糖0.2～1g、甘油磷酸钠1～2.5g、有机酸0.5～1g、氨基酸0.2～1g、乙醇2～4ml、抑菌剂0.005～0.5g、加至平衡量的水。7.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：其在低于或等于32℃的温度处放置1小时后呈可流动的液体；其在5～32℃的温度处放置1小时后呈可流动的液体；其在高于或等于34℃的温度处放置30min后呈不可流动的半固体水凝胶；其在34～42℃的温度处放置30min后呈不可流动的半固体水凝胶；其在高于或等于34℃的温度(特别是例如在34～42℃的温度下，例如在36℃温度下)具有0.5～10min的胶凝时间，特别是具有0.5～2min的胶凝时间；其在低于或等于32℃的温度(特别是例如在5～32℃的温度下，例如在20℃温度下具有5～30min的解凝时间，特别是具有5～15min的解凝时间；其被灌装在配有喷雾泵的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏世峰，汪鹤龄，
申请(专利权)人：北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11