一种双膦酸盐类药物的合成方法技术

本发明专利技术是一种双膦酸盐类药物的合成方法，包括以下步骤：1.1】反应釜中加入磺酸类液体溶剂、氨基烷酸、膦酰化试剂；搅拌升温，温度范围为30～130℃；使其溶解充分；1.2】滴加三氯化磷或者五氯化磷，并在40～80℃保温反应；1.3】滴加水，再加热升温，并在70～100℃保温，完成水解反应，得到双膦酸结构的溶液；1.4】加碱中和、降温析晶，离心洗涤，得双膦酸盐的粗品；2.1】得到的双膦酸盐粗品返罐加溶剂，搅拌加热，溶解；2.2】待充分溶解后，进行脱色压滤；2.3】对溶液进行降温析晶，得到双膦酸盐晶体，离心洗涤，干燥。本发明专利技术双膦酸盐类药物的化学合成方法，在保证收率的前提下，解决反应中大量放热、爆沸等安全隐患。

【技术实现步骤摘要】
—种双膦酸盐类药物的合成方法
本专利技术属于化学制药领域，具体涉及一种双膦酸盐类药物的合成工艺方法及生产应用。
技术介绍
双膦酸盐类化合物是一种重要的治疗骨质疏松症药物，口服或静脉注射给药，用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎症、恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛等。 双膦酸盐类药物是破骨作用的强抑制剂，其中T1/2:长达12年，作用非常持久。双膦酸盐类化合物能够牢固地吸附于骨的主要组成部分羟基磷灰石的表面，抑制其形成和溶解，还可抑制软组织的钙化和骨的吸收。迄今为止已经开发了“3代产品”，双膦酸盐类药物发展迅速，其抑制骨吸收和增加骨量疗效显著，且更易耐受，毒副作用小，被认为是目前最有发展前景，对骨吸收最强的抑制剂之一。 双膦酸类药物是以P-C-P键为结构特征，根据I位碳原子上有无羟基可大致分为二种类型: 1、无羟基双膦酸类化合物，一般先合成亚甲基双膦酸酯，再在碳上引入基团，也可由原甲酸酯与膦酯化试剂和所要引入的基团直接合成。 2、有羟基双膦酸类化合物，大多由羧酸衍生物与膦酰化试剂(亚膦酸酯，膦酰氯，三/五氯化磷等)直接缩合后水解、成盐而得。例如:帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠和伊班膦酸钠。 第二类药物的通用结构式如下:

【技术保护点】
一种双膦酸盐类药物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：1】双膦酸盐类药物粗品的制备1.1】反应釜中加入磺酸类液体溶剂、氨基烷酸、膦酰化试剂；搅拌升温，温度范围为30～130℃；使其溶解充分；1.2】滴加三氯化磷或者五氯化磷，并在40～80℃保温反应；1.3】待反应完毕，滴加水，再加热升温，并在70～100℃保温，完成水解反应，得到双膦酸结构的溶液；1.4】加碱中和，使溶液pH＝3.8～5.0，中和温度范围为0～80℃；1.5】对溶液进行降温析晶，温度范围为‑20～40℃；对得到的双膦酸盐晶体离心洗涤，得双膦酸盐的粗品；2】双膦酸盐类药物精品的制备2.1】将步骤1】中得到的双膦酸盐粗品返罐加溶剂，溶剂是水、甲醇、乙醇、丙酮或者以上物料的任一比例的混合溶剂，搅拌加热，溶解；2.2】待充分溶解后，进行脱色压滤；2.3】对溶液进行降温析晶，温度范围‑20～40℃；得到双膦酸盐晶体，离心洗涤，干燥。

【技术特征摘要】
1.一种双膦酸盐类药物的合成方法，其特征在于:包括以下步骤:1】双膦酸盐类药物粗品的制备 1.1】反应釜中加入磺酸类液体溶剂、氨基烷酸、膦酰化试剂；搅拌升温，温度范围为30~130°C ;使其溶解充分； 1.2】滴加三氯化磷或者五氯化磷，并在40~80°C保温反应； 1.3】待反应完毕，滴加水，再加热升温，并在70~100°C保温，完成水解反应，得到双膦酸结构的溶液； 1.4】加碱中和，使溶液pH = 3.8~5.0，中和温度范围为O~80°C ； 1.5】对溶液进行降温析晶，温度范围为-20~40°C;对得到的双膦酸盐晶体离心洗涤，得双膦酸盐的粗品； 2】双膦酸盐类药物精品的制备 2.1】将步骤I】中得到的双膦酸盐粗品返罐加溶剂，溶剂是水、甲醇、乙醇、丙酮或者以上物料的任一比例的混合溶剂，搅拌加热，溶解； 2.2】待充分溶解后，进行脱色压滤； 2.3】对溶液进行降 温析晶，温度范围-20~40°C;得到双膦酸盐晶体，离心洗涤，干燥。2.根据权利要求1所述的双膦酸盐类药物的合成方法，其特征在于:步骤I】中氨基烷酸:甲基磺酸:膦酰化试剂:三氯化磷/五氯化磷的摩尔比=1.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：张佳，燕国武，唐耀光，陈峙，路俊宏，
申请(专利权)人：陕西汉江药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61