一种原料药米非司酮中残留溶剂的测定方法技术

本发明专利技术公开了一种原料药米非司酮中残留溶剂的测定方法，通过建立项空气相色谱分析法，将测定的四氢呋喃、乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈和苯的标准品溶液色谱与原料药米非司酮供试品溶液的色谱进行比较、计算，来完成原料药米非司酮中残留溶剂的检测方法。该测定方法操作快速简单，灵敏度高，重复性好，结果准确，并能定量检出原料药米非司酮中可能残留的四氢呋喃、乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈和苯等溶剂，为控制原料药米非司酮生产工艺中有机溶剂残留提供了良好的参考，保证米非司酮原料药的质量，从而提高了临床用药的安全性，为提高米非司酮原料药的质量标准提供了方法依据。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，通过建立项空气相色谱分析法，将测定的四氢呋喃、乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈和苯的标准品溶液色谱与原料药米非司酮供试品溶液的色谱进行比较、计算，来完成原料药米非司酮中残留溶剂的检测方法。该测定方法操作快速简单，灵敏度高，重复性好，结果准确，并能定量检出原料药米非司酮中可能残留的四氢呋喃、乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈和苯等溶剂，为控制原料药米非司酮生产工艺中有机溶剂残留提供了良好的参考，保证米非司酮原料药的质量，从而提高了临床用药的安全性，为提高米非司酮原料药的质量标准提供了方法依据。【专利说明】
本专利技术涉及一种留体抗孕激素原料药残留溶剂的测定方法，具体涉及原料药米非司酮中残留溶剂的测定方法。
技术介绍
米非司酮为中国药典2005年版收载的品种，是近年来研制的一种抗早孕的药物，具有终止早孕、抗着床、诱导月经和促进子宫收缩的作用。该药在制备工艺中需使用乙醇、四氢呋喃、异丙醚、乙酸乙酯、乙腈、苯、二氯甲烷以及吡啶等有机溶剂，苯属于一类熔剂，由于二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、吡啶属第二类溶剂，毒性较大，应该限制使用，而乙醇、乙酸乙酯属第三类溶剂，在药品GMP或其他质量要求限制使用，故有必要在质量标准中对它们的含量进行有效的控制。四氢呋喃、醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、苯都属于有机溶剂，对皮肤、呼吸道黏膜、眼结膜等具有一定的刺激作用，接触高浓度可以导致中毒性脑病，出现有头晕、头疼、不同程度的意识障碍乃至昏迷。其中，苯是一种无色、具有特殊芳香气味的液体，能与醇、醚、丙酮和四氯化碳互溶，微溶于水，为IARC第一类致癌物，经常接触苯，皮肤可因脱脂而变干燥，脱屑，有的出现过敏性湿疹；长期吸入苯能导致再尘障碍性贫血。四氢呋喃具有刺激和麻醉作用；吸入后引起上呼吸道刺激、恶心、头晕、头痛和中枢神经系统抑制；能引起肝、肾损害；液体或高浓度蒸气对眼有刺激性。乙醇属微毒类，但麻醉作用比甲醇大，其主要效应是对中枢神经系统产生抑制所致。当乙醇摄入量增大时，其中枢神经系统抑制作用增强，首先作用于大脑皮质，继而影响皮质下中枢，可引起延髓血管运动中枢和呼吸中枢麻痹。异丙醚侵入途径:吸入、食入、经皮吸收；其健康危害:蒸气或雾对眼睛、粘膜、皮肤和上呼吸道有刺激性；接触后能引起恶心、头痛、呕吐和麻醉作用；反复皮肤接触，可引起接触性皮炎。乙酸乙酯对眼、鼻、咽喉有刺激作用；高浓度吸入可引起缓慢而渐进的麻醉作用；持续大量吸入，可致呼吸麻痹；有致敏作用，因血管神经障碍而致牙龈路充血及粘膜炎症；可致湿疹样皮炎。二氯甲烷有麻醉作用，主要损害中枢神经和呼吸系统；其毒性:经口属中等毒性；其急性毒性:暴露时间增加，有轻度肝萎缩、脂肪变性和细胞浸润。吡啶健康危害:有强烈刺激性；能麻醉中枢神经系统；对眼及上呼吸道有刺激作用；高浓度吸入后，轻者有欣快或窒息感，继之出现抑郁、肌无力、呕吐；重者意识丧失、大小便失禁、强直性痉挛、血压下降；误服可致死。慢性影响:长期食入出现头晕、头痛、失眠、步态不稳及消化道功能紊乱；可发生肝肾损害。可引起皮炎。乙腈急性中毒发病较氢氰酸慢，可有数小时潜伏期。主要症状为衰弱、无力、面色灰白、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胸闷、胸痛；严重者呼吸及循环系统紊乱，呼吸浅、慢而不规贝U，血压下降，脉搏细而慢，体温下降，阵发性抽搐，昏迷。可有尿频、蛋白尿等。如果不对药品中溶剂残留进行限度检查，将会使药品存在极大的安全隐患。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供，建立项空气相色谱分析法对原料药米非司酮中可能残留的有机溶剂进行检测，操作快速简单，灵敏度高，重复性好，结果准确，并能定量检出原料药米非司酮中可能残留的四氢呋喃、乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、苯等有机溶剂，为控制原料药米非司酮生产工艺中有机溶剂残留提供了良好的参考，保证米非司酮原料药的质量，从而提高了临床用药的安全性，为提高米非司酮原料药的质量标准提供了方法依据。为了实现上述目的，本专利技术采用如下的技术方案:，包括以下步骤:(I)选择对照物质:选择四氢呋喃、乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡唆、乙腈和苯作为对照物质；上述对照物质的纯度级别均为分析纯AR ；(2)制备供试品溶液:准确称取米非司酮供试品，置于顶空进样瓶中，加入二甲基亚砜，超声溶解，摇匀后作为供试品溶液，其中所述米非司酮供试品溶液中米非司酮的浓度优选为0.2g/ml ；(3)制备标准品溶液:分别准确称取对照品乙醇、四氢呋喃、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡唆、乙腈溶于具有二甲基亚砜的容量瓶中，并用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀得第一混合溶液；准确称取对照品苯置于具有二甲基亚砜的容量瓶中，并用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀得第二溶液；将一定量的第一混合溶液和第二溶液置于一容量瓶中，加二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀后得到标准品溶液，该标准品溶液作为对照溶液；其中，所述标准品溶液中各对照品的浓度优选为:乙醇200 μ g/mL;四氢呋喃144 μ g/mL ;异丙醚 200 μ g/mL ;乙酸乙酯 400 μ g/mL ;二氯甲烧 120 μ g/mL、吡唳 40 μ g/mL、乙腈 82 μ g/mL、苯 0.4 μ g/mL ;(4)采用顶空气相色谱法分别进样标准品溶液多针和供试品溶液多针，分别获得标准品溶液的色谱图和供试品溶液的色谱图，通过标准品溶液色谱图中各对照品相应峰的峰面积和供试品溶液色谱图中各残留溶剂相应峰的峰面积，采用以下公式计算获得原料药米非司酮中各残留溶剂的含量，即米非司酮中四氢呋喃、乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡唆、乙腈和苯的含量:【权利要求】1.，包括如下步骤: (1)选择对照物质:选择四氢呋喃、乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈和苯作为对照物质； (2)制备供试品溶液:准确称取米非司酮供试品，置于顶空进样瓶中，加入二甲基亚砜，超声溶解，摇匀后作为供试品溶液； (3)制备标准品溶液:分别准确称取对照品四氢呋喃、乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈溶于具有二甲基亚砜的容量瓶中，并用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀得第一混合溶液；准确称取对照品苯置于具有二甲基亚砜的容量瓶中，并用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀得第二溶液； 将一定量的第一混合溶液和第二溶液置于一容量瓶中，加二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀后得到标准品溶液，该标准品溶液作为对照溶液； (4)采用顶空气相色谱法分别进样标准品溶液多针和供试品溶液多针，分别获得标准品溶液的色谱图和供试品溶液的色谱图，通过标准品溶液色谱图中各对照品相应峰的峰面积和供试品溶液色谱图中各残留溶剂相应峰的峰面积，采用以下公式计算获得原料药米非司酮中各残留溶剂的含量，即米非司酮中四氢呋喃、乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、批啶、乙腈和苯的含量:溶剂残留(ppm) =As*V*C/A*W祥*106 式中:As-供试品溶液中各个残留溶剂的峰面积； V-米非司酮供试品的稀释体积，单位mL ； C-标准品溶液中相应残留溶剂的浓度，单位mg/mL ； 样品称量重量,单位mg ； A-标准品溶液中相应残留溶剂的平均峰面积。2.如权利要求1所述的原料药米非司酮中残留溶剂的测定方法，其特征在于，步骤(2)中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种原料药米非司酮中残留溶剂的测定方法，包括如下步骤：(1)选择对照物质：选择四氢呋喃、乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈和苯作为对照物质；(2)制备供试品溶液：准确称取米非司酮供试品，置于顶空进样瓶中，加入二甲基亚砜，超声溶解，摇匀后作为供试品溶液；(3)制备标准品溶液：分别准确称取对照品四氢呋喃、乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈溶于具有二甲基亚砜的容量瓶中，并用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀得第一混合溶液；准确称取对照品苯置于具有二甲基亚砜的容量瓶中，并用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀得第二溶液；将一定量的第一混合溶液和第二溶液置于一容量瓶中，加二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀后得到标准品溶液，该标准品溶液作为对照溶液；(4)采用顶空气相色谱法分别进样标准品溶液多针和供试品溶液多针，分别获得标准品溶液的色谱图和供试品溶液的色谱图，通过标准品溶液色谱图中各对照品相应峰的峰面积和供试品溶液色谱图中各残留溶剂相应峰的峰面积，采用以下公式计算获得原料药米非司酮中各残留溶剂的含量，即米非司酮中四氢呋喃、乙醇、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈和苯的含量：式中：As‑供试品溶液中各个残留溶剂的峰面积；V‑米非司酮供试品的稀释体积，单位mL；C‑标准品溶液中相应残留溶剂的浓度，单位mg/mL；W样‑样品称量重量，单位mg；‑标准品溶液中相应残留溶剂的平均峰面积。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王思绪，吴庆安，周秋火，
申请(专利权)人：上海新华联制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31