【技术实现步骤摘要】
本申请为享受国内优先权申请。在先申请国为中国,在先申请的专利申请号为201010240184.0,申请日为2010年07月29日,名称为《溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥生产脂质体组合药物》;本申请又为分案申请,在先申请国为中国,在先申请的专利申请号为201110212139.9,申请日为2011年07月28日,名称为《前列地尔等脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途》,该专利享受国内优先权的在先申请的专利申请号为201010240184.0,申请日为2010年07月29日,名称为《溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥生产脂质体组合药物》,2013年07月12日,发文序号为2013070900958420的《第一次审查意见通知书》中,审查员提出分案申请。
本专利技术涉及一种大工业化生产脂质体组合药物制备方法,其特征是,专利技术主题是用溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥法,以统一的配方、工艺、设备既可大工业化生产脂质体药物注射剂,又可大工业化生产脂质体药物口服制剂。
技术介绍
我国制药技术,原料药制备技术和国际先进水平差距仅5年以内,有的已达到或超过国际先进水平,制剂技术要落后国际先进水平20年。现大量的是生产二代普通制剂,而三代缓释、控释剂,尤其是四代脂质体等靶向制剂目前仅处于实验室研究阶段。原因有:1、现有生产、科研制备脂质体药物技术注射剂与口服制剂配方、工艺、设备不统一,既浪费资源、能源,投资大,又质量不高,污染环境。2、现有技术中可能使脂质体药物工业化生产的方法有:高压匀质法、超声波法、 ...
【技术保护点】
一种多柔比星脂质体组合药物,其特征是,多柔比星脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂,或多柔比星脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂;多柔比星脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂和多柔比星脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂的各组分原料的摩尔数的配比如下:脂质体载药体分散剂,或称赋形剂多柔比星脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂 2.00‑8.00表面活性剂 0.01‑0.05乙醇≥75%浓度,体积比,乙醇∶水≥75%,干燥时挥发至尽 适量注射用磷酸盐缓冲液0.01‑0.05M浓度pH值5.0‑8.0,干燥时挥发至尽, 适量注射用水 ,干燥时挥发至尽, 与注射用磷酸盐等体积磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算,磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与多烯磷脂酰胆碱的组合物,摩尔数比为1‑5∶0.5的组合物;磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽;磷脂分散剂,或称磷脂膜分散剂,或称磷脂膜分子态稀释剂,又是抗氧剂,是二巯丙醇;脂质体载药体分散剂,又为赋形剂,为木糖醇;木糖醇除了上述摩尔数配比的量,作为多柔比星脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂用外,还 ...
【技术特征摘要】
2010.07.29 CN 201010240184.01.一种多柔比星脂质体组合药物,其特征是,多柔比星脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂,或多柔比星脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂;多柔比星脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂和多柔比星脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂的各组分原料的摩尔数的配比如下:多柔比星0.05—0.20磷脂原料0.50—4.00抗氧剂0.01—0.06磷脂分散剂1.00—6.00 脂质体载药体分散剂,或称赋形剂 多柔比星脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂2.00-8.00 表面活性剂0.01-0.05 乙醇 ≥75%浓度,体积比,乙醇:水> 75%,干燥时挥发至尽适量 注射用磷酸盐缓冲液 . 0.01-0.05M浓度pH值5.0-8.0,干燥时挥发至尽,适量 注射用水,干燥时挥发至尽,与注射用磷酸盐等体积 磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算,磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与多烯磷脂酰胆碱的组合物,摩尔数比为1-5: 0.5的组合物; 磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽; 磷脂分散剂,或称磷脂膜分散剂,或称磷脂膜分子态稀释剂,又是抗氧剂,是二巯丙醇; 脂质体载药体分散剂,又为赋形剂,为木糖醇;木糖醇除了上述摩尔数配比的量,作为多柔比星脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂用外,还要按以下规定增加量作为多柔比星脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂用:10 %的木糖醇溶液是磷酸盐缓冲液作溶剂,木糖醇量和磷酸盐溶液量都应依大于150nm粒径的脂质体药物量而定,是新增加的、超过上述配方中的量的10%木糖醇溶液,把大于150nm粒径的脂质药物分散于灭菌、除热原合格的10%新制备的木糖醇溶液中,测定脂质体药物分散体药液中大于150nm的粒径脂质体药物总磷脂原料的含量,并用灭菌除热原合格新制备的10%木糖醇溶液调整药液体积,达到控制药液中总磷脂含量在40-80mg/ml ;详见制备方法的第(7)步; 表面活性剂是去氢胆酸钠; 多柔比星脂质体组合药物的规范制备方法: (I)将多柔比星脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂木糖醇配料量,在注射用磷酸盐缓冲液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液,将此溶液在121°C蒸汽灭菌20分钟,当溶液温度为20-25°C时,用截留分子量1000D的超滤膜的超滤柱超滤,除溶液中的热原及热原分子片段,取超滤得到的溶液;再在室温下,等分超滤得到的溶液,分为A、B溶液,将A、B溶液分别用5% -8%的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8.5,将A、B溶液分别经0.05 μ m以下孔径的膜滤过,除去不溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物,再将A、B溶液分别用8%的分析纯的盐酸溶液调PH值为5.0-8.0 ;(2)将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中,按喷雾干燥常法,A溶液由设备顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气,由压缩机来,室温,混合喷出,与设备底部进入的温度150°C -190°C 100级洁净空气,由引风机引来,高温,气液逆流混合,喷雾干燥成120-150目左右多孔粒子干粉;干燥完毕,干燥物料存放在此设备底部备用; (3)分别加入脂溶性的原料药多柔比星、磷脂、磷脂分散剂二巯丙醇到乙醇中搅拌溶解完全,制成比重在1.0至1.2的溶液,经过截留分子量1000D的膜超滤,再经0.05 μ m以下孔径膜滤过,除去热原、细菌、不溶性粒子; (4)将第(2)步制备的A溶液的组合物干燥颗粒,放到沸腾包衣机中,按沸腾包衣及沸腾干燥常法操作,先将第(3)步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份;在设备底部改为引入无水、无菌、无油、无0.001 μ m以上粒径的粒子的室温纯氮气流,在40°C _65°C温度下,对第(2)步制得的木糖干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣:先将第一份的三分之一体积的磷脂乙醇溶液,由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混合,呈喷雾状喷到机中沸腾高度为400mm-450mm物料木糖醇流的最密集处,在沸腾物料粒子表面包衣,沸腾下的物料同时...
【专利技术属性】
技术研发人员:蔡海德,王秀丽,刘会梅,张连印,
申请(专利权)人:蔡海德,
类型:发明
国别省市:江西;36
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