本发明专利技术公开了一组具有抑制HIV-1/HBV病毒复制活性的替诺福韦酯化合物及其药学上可接受的盐、制备方法及其药物用途。该组化合物具有通式I，其中X=H，Y=H；R1=-CH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3,m=0-4,n=10-20；R2，R3，R4分别为……，还公开了含有该组化合物的药物组合物。实验证明本发明专利技术化合物之一具有的抑制HIV-1病毒复制的活性是阳性对照药齐多夫定（AZT）的20倍、是目前治疗艾滋病最好的药物：TDF的1000倍、约是处于临床阶段CMX157的9倍，且脂溶性又约是CMX157的2倍的优点，实验还证明本发明专利技术化合物还具有抑制HBV病毒复制的活性，可用于治疗艾滋病药物或乙型肝炎药物的开发。
【技术实现步骤摘要】
:本专利技术涉及一组类核苷化合物，尤其涉及一组具有抑制Hiv-1病毒复制活性的替诺福韦酯化合物、制备方法及其在抗病毒方面的应用。
技术介绍
:人类在病毒感染性疾病的治疗中，病毒耐药性问题日益突出。与环状核苷类逆转录酶抑制剂相比，非环核苷化合物阿德福韦和替诺福韦在防止病毒耐药性问题上具有明显优势，其对耐环状核苷类药物的病毒株有效，本身耐药发生率低，且毒性相对较小，可用于治疗同时感染HIV-1和HBV的患者。但是，由于磷酸酯基带负电荷，极性太强，生物膜透过性差，导致生物利用度很低，使其不能成为药物应用于临床。其双酯性前药替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐(TDF)) K商品名:韦瑞德(Viread)，其IC5tl为1.6μΜ3改善了药物的生物利用度，于2001年被FDA批准上市，是迄今为止抗病毒活性较强、肾毒性又较低的HIV逆转录酶抑制剂类AIDS治疗药物。作为前药，本身没有抗病毒活性，进入体内后必须游离出原药后才能发挥疗效，而部分药物在吸收进入血液前即被水解；另外，释放出的原药阿德福韦和替诺福韦同样由于膜透过性差的问题，迅速被排出体外而难以在感染部分保持足够的浓度，致使其人体生物利用度只有28%左右。因此，对阿德福韦和替诺福韦进行进一步的研究和改造具有重要价值。一份专利申请W02012/041015A1中，其专利技术人论述道:“专利(CN1810816)在替诺福韦分子中磷酸基的一个羟基上引入脂溶性长链烷氧乙基长链，使分子结构中磷酸基团的一个羟基被酯化、一个仍处于游离状态，得到阿德福韦和替诺福韦的磷酸长链烷氧乙/丙基单酯衍生物。该化合物在引入长链烷氧乙/丙基后，不仅改善了化合物的药代动力学性质，而且磷酸基中另一个游离羟基仍可以被磷酸化、参与病毒复制过程，发挥抗病毒效果，因而保留了替诺福韦的抗病毒活性。即脂溶性长链的引入既改善了化合物的药代动力学性质又保留了抗病毒活性。”专利CN1810816中的专利技术化合物的通式结构式为:权利要求1.具有式I的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐:2.如权利要求1所述的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是氢或Ch2烷基，R4是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的氨基酸侧链。3.如权利要求2所述的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是氢、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基、甲基、正丙基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、3-甲基己基、正己基、2，2- 二甲基戊基、2，3- 二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基或正十二烷基，R4是丙氨酸侧链。4.如权利要求3所述的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中m=0-4，n=10-20 ;R3为乙基、异丁基、新戊基、正丁基或环己基；或其药学上可接受的盐为Acid是硫酸、盐酸或富马酸时所成的盐。5.如权利要求3所述的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中m=l,n=14, R3为乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基、甲基、正丙基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、3-甲基己基、正己基、2，2- 二甲基戊基、2，3- 二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基或正十二烷基，具体化合物为下列结构式所示:6.如权利要求4所述的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中m=0-4, n=12-16 ;R3为乙基、异丁基、新戊基、正丁基或环己基；其药学上可接受的盐为Acid是硫酸、盐酸或富马酸时所成的盐。7.一种制备权利要求1至6所述的替诺福韦酯化合物其及药学上可接受的盐的方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下:8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。9.权利要求1-6中任一项所述的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗病毒疾病药 物中的应用。10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，其中病毒疾病为HIV或HBV感染或HIV与HBV同时感染。全文摘要本专利技术公开了一组具有抑制HIV-1/HBV病毒复制活性的替诺福韦酯化合物及其药学上可接受的盐、制备方法及其药物用途。该组化合物具有通式I，其中X=H，Y=H；R1=-CH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3,m=0-4,n=10-20；R2，R3，R4分别为……，还公开了含有该组化合物的药物组合物。实验证明本专利技术化合物之一具有的抑制HIV-1病毒复制的活性是阳性对照药齐多夫定(AZT)的20倍、是目前治疗艾滋病最好的药物TDF的1000倍、约是处于临床阶段CMX157的9倍，且脂溶性又约是CMX157的2倍的优点，实验还证明本专利技术化合物还具有抑制HBV病毒复制的活性，可用于治疗艾滋病药物或乙型肝炎药物的开发。文档编号C07F9/6561GK103224530SQ201310134160公开日2013年7月31日 申请日期2013年4月17日 优先权日2012年8月13日专利技术者游国战, 刘洪海, 杨松峰 申请人:洛阳聚慧投资股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式I的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐：Ⅰ其中：X=H，Y=H；R1=?CH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3,m=0?4,n=10?20；R3是氢、C1?12烷基、C2?12烯基、C2?12炔基、C5?6芳基或C5?12芳烷基；R4是任一天然或可药用氨基酸的侧链，并且，条件是当该侧链含有羧基时，则任选该羧基选用烷基或芳基酯化；其中：R3是异丙基、R4是甲基的化合物除外；具有式I的替诺福韦酯化合物药学上可接受的盐为式Ⅰa所示：Ⅰa其中X，Y，R1，R2与式Ⅰ同；Acid为可与腺嘌呤氨基部分成盐的药学上可接受的无机酸或有机酸。FDA00003063939400011.jpg,FDA00003063939400012.jpg,FDA00003063939400013.jpg
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：游国战，刘洪海，杨松峰，
申请(专利权)人：洛阳聚慧投资股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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