金刚烷衍生物制造技术

本发明专利技术提供了金刚烷衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物，制备这类药物组合物的方法，以及它们在治疗中的应用。通式（Ⅰ）化合物中，ｘ代表１或２；Ａ代表基团ＣＨ↓［２］或氧原子；Ｂ代表氢或卤原子；Ｒ代表苯基，吡啶基，吲哚基，嘧啶基或噻吩基基团，它们各自可任选地被一个或多个取代基取代。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及金刚烷衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物、制备这类药物组合物的方法、以及它们在治疗中的应用。金刚烷衍生物是本领域中已知的。例如由WO95/04720可得知用作胃泌素和缩胆囊素受体配体的金刚烷衍生物，从化学文摘(Chem.Abs.)(1977)，Vol.86，No.13(8689560d)可得知用作止痛剂的金刚烷衍生物，以及自US-A-3464998可得知用作抗生素的金刚烷衍生物。P2X7受体(早先称作P2Z受体)是一种配体门控离子通道，存在于多类大多都参与炎症/免疫过程的细胞上，特别是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。P2X7受体被胞外核苷酸(特别是三磷酸腺苷)激活后能导致白细胞介素-1β(IL-1β)释放和巨细胞形成(巨噬细胞/小神经胶质细胞)、脱粒(肥大细胞)以及L-选择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X7受体还位于抗原呈递细胞(APC)、角质化细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)和肝细胞上。人们期望制备出能有效地作为P2X7受体拮抗剂而用于治疗炎症、免疫或心血管疾病的化合物，就这些疾病的病因学而言P2X7受体在其中起一定作用。本专利技术提供了下述通式化合物或其可药用的盐和溶剂化物 其中x代表1或2；A代表基团CH2或氧原子；B代表氢或卤原子(如氟，溴，碘，尤其是氯)；R代表苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、嘧啶基或苯硫基基团，它们各自可任选地被一个或多个独立选自如下的取代基取代卤原子或氨基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、-N(R1)-C(=O)-R2、-C(O)NR3R4、-NR5R6、C3-C8-环烷基、3-至8-元杂环基、C3-C8-环烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基亚硫酰基或C1-C6-烷基磺酰基基团，或任选被一个或多个独立选自下述取代基取代的C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、苯氧基、苄基、C1-C6-烷硫基或苯硫基基团卤原子或氨基、氰基、羧基、羟基、硝基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(二)C1-C6-烷基氨基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基或下述基团之一 R1代表氢原子或C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基基团；R2代表C1-C6-烷基或C3-C8环烷基；R3和R4各自独立地代表氢原子或C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基基团；R5代表氢原子或C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基基团；R6代表C3-C8-环烷基，另外，当R5不为氢原子时还代表C1-C6-烷基；R7代表氢原子或C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基基团；R8代表C1-C6-烷基或C3-C8-环烷基；R9代表氢原子或羟基；以及R10代表氢原子或苯基或咪唑基基团；条件是当A代表基团CH2和B代表氢原子时，R不能代表未取代的吡啶基，以及当R代表取代的苯基、吲哚基或吲唑基时，其邻位上存在的取代基不包括酰氨基，羧基，(二)C1-C6-烷基氨基或C1-C6-烷氧基羰基。本说明书中，除非另有说明，烷基取代基或取代基基团中的烷基部分可以是直链或支链的。而且，二烷基氨基、二环烷基氨基、二烷基酰氨基或二环烷基酰氨基取代基中的(环)烷基部分可以相同或不同。3-至8-元杂环基应理解为是指含有单个选自氮、氧或硫杂原子的脂族杂环系统。术语“邻位上”是指R的苯基、吲哚基或吲唑基环上与酰胺连接基在R上的连接位置相邻的环位置，例如如下式所示，其中星号表示“邻位” 优选R代表苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、嘧啶基或苯硫基基团，它们各自可任选地被一个、两个、三个或四个独立选自如下的取代基所取代卤原子(如氟，氯，溴或碘)或氨基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1-C6-烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基)、卤代-C1-C6-烷基(如三氟甲基)、-N(R1)-C(=O)-R2、-C(O)NR3R4、-NR5R6、C3-C8-环烷基(如环丙基，环丁基，环戊基或环己基)、3-至8-元杂环基(如氮丙啶基，吡咯烷基，哌啶基)、C3-C8-环烷氧基(如环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基或环己基氧基)、C1-C6-烷基羰基(如甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、戊基-或己基羰基)、C1-C6-烷氧基羰基(如甲氧基-、乙氧基-、丙氧基-、丁氧基-、戊氧基-或己氧基羰基)、C1-C6-烷基亚硫酰基(如甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、戊基-或己基亚硫酰基)，或C1-C6-烷基磺酰基(如甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、戊基-或己基磺酰基)基团，或任选被一个、两个、三个或四个独立选自下述取代基取代的C1-C6-烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基或己氧基)、C1-C6-烷基氨基(如甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、戊基-或己基氨基)、苯氧基、苄基、C1-C6-烷硫基(如甲基-、乙基-、丙基-、丁基-、戊基-或己基硫基)或苯硫基基团卤原子(如氟，氯，溴或碘)或氨基，氰基，羧基，羟基，硝基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，C1-C6-烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基)，C1-C6-烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基或己氧基)，(二)C1-C6-烷基氨基(如二甲氨基或二乙基氨基)，卤代-C1-C6-烷基(如三氟甲基)，C1-C6-烷氧基羰基(如甲氧基-、乙氧基-、丙氧基-、丁氧基-、叔丁氧基-、戊氧基-或己氧基羰基)或下述基团之一 更优选R代表苯基、吡啶基或吲哚基，它们各自可任选地被一个或两个独立选自如下的取代基取代氟、氯、溴或碘原子或氨基、羟基、硝基、氮丙啶基、吡咯烷基、C1-C4-烷基(特别是甲基)、三氟甲基、-NR5R6、C1-C4-烷基亚硫酰基(特别是甲基亚硫酰基)或C1-C4-烷基磺酰基(特别是甲磺酰基)基团，或被-个或两个独立选自下述取代基任选取代的C1-C4-烷氧基(尤其是C1-C2-烷氧基)、C1-C4-烷基氨基(尤其是C1-C2-烷基氨基)、苄基、C1-C4-烷硫基(尤其是C1-C2-烷硫基)或苯硫基基团卤原子(尤其是氯原子)或氨基，氰基，羧基，羟基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，甲基，甲氧基，二甲氨基，C1-C4-烷氧基羰基(尤其是叔丁氧羰基)或下述基团之一 R1优选代表氢原子或C1-C4-烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)或C3-C6-环烷基(如环戊基或环己基)。优选R2代表C1-C4-烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)或C3-C6-环烷基(如环戊基或环己基)。优选R3和R4各自独立地代表氢原子或C1-C4-烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)或C3-C6-环烷基(如环戊基或环己基)基团。优选R5代表代表氢原子或C1-C4-烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基，尤其是甲基)或C3-C6-环烷基(如环戊基或环己基)基团，以及R6代表C3-C6-环烷基(如环戊基或环己基)，另外当R5不为氢原子时还代表C1-C4-烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基，尤其是甲基)。优选R7代表氢原子或C1-C4-烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)或C3-C6-环烷基(如环戊基或环己基)，尤其是甲基。优选R8代表C1-C4-烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)或C3-C6-环烷基(如环戊基或环己基)，尤其是甲基。本专利技术的优选化合物包括2，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物或其可药用盐或溶剂化物：＊＊＊ （Ⅰ）其中ｘ代表１或２；Ａ代表基团ＣＨ↓［２］或氧原子；Ｂ代表氢或卤原子；Ｒ代表苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、嘧啶基或苯硫基基团，它们各自可任选地被一个或多个独立选自如下的取代 基取代：卤原子或氨基、氰基、羧基、羟基、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、－Ｎ（Ｒ↑［１］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基、３－至８－元杂环基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基亚硫酰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基磺酰基基团，或任选被一个或多个独立选自卤原子或氨基、氰基、羧基、羟基、硝基、１－吡咯烷基、１－哌啶基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、（二）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基、卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基羰基或下述基团之一：－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］－ＣＯ↓［２］Ｈ，ｙ是１－６，－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］－＊，ｙ是２－６，＊＊＊；的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基氨基、苯氧基、苄基、Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［６］－烷硫基或苯硫基基团；Ｒ↑［１］代表氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基基团；Ｒ↑［２］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独 立地代表氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基基团；Ｒ↑［５］代表氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基基团；Ｒ↑［６］代表Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基，另外，当Ｒ↑［５ ］不为氢原子时还代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基；Ｒ↑［７］代表氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基基团；Ｒ↑［８］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基；Ｒ↑［９］代表 氢原子或羟基；以及Ｒ↑［１０］代表氢原子或苯基或咪唑基基团；条件是当Ａ代表基团ＣＨ↓［２］和Ｂ代表氢原子时，Ｒ不能代表未取代的...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A巴克斯特，T麦因纳利，M莫蒂莫雷，D克拉丁贝尔，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]