适合于制备具有延长释放期限的皮下植入物的含有一种肽和聚乳酸-乙醇酸的组合物制造技术

本发明专利技术涉及适合于制备具有至少等于６个月的释放时间的皮下植入物的包括一种肽和聚乳酸－乙醇酸（ＰＬＧＡ）的组合物，其中所述肽在ＰＬＧＡ中的颗粒大小分布产生高度的不均匀性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及适合于制备皮下植入物的包括一种肽和聚乳酸-乙醇酸的组合物。这些组合物适合于非肠道给药并具有在设定的时间期限内释放有效量药物的特性。可以按照任意公知的技术来混合药物和聚合物或可以按照公知技术的操作用聚合物给药物颗粒包衣。美国专利4.767.628(ICI)中描述了含有肽和乳酸聚合物或乳酸与乙醇酸共聚物的组合物。当制备所述组合物时，将所述肽和所述共聚物溶于一种溶剂且然后两种溶液混合，其中所述溶剂对两种物质来说可以相同或不同，例如是二噁烷或水。随后的操作步骤包括在低温下除去溶剂并以挤压方式获得粉末。在这种方式中，获得圆柱形组合物，其中所述肽均匀分布在所述聚合物中。已经从美国专利5.366.734(Zeneca)中了解到可以将涉及上述内容的美国专利4.767.628中包括的组合物用于制备皮下植入物。乳酸聚合物和乳酸与乙醇酸的共聚物与所述肽不相容，由此所述肽通过所述聚合物扩散是不可能的。当将这些植入物在37℃下导入缓冲溶液中时，水透过和扩散入植入物并分布在所述聚合物和所述肽之间，从而形成水合肽类的区。美国专利5.336.734中所述的释放肽的第一个阶段是由聚合物膨胀导致的扩散阶段。当聚合物膨胀时，使得水合肽的通道形成，其中所述肽扩散至表面。如果膨胀终止，那么所述肽不再释放。第二个释放阶段由聚合物基质降解产生。在该阶段中，在基质内形成孔和缝隙，它们可释放仍然在基质中分离的水合肽类。将总释放时间限定在各阶段释放时间的总和。然而，所观察到的最长释放时间大约为3个月。在国际专利申请WO98/09613(Deghenghi)中，描述了一种用于制备能够释放生物活性肽类的皮下植入物的方法。该方法由下列步骤组成·研磨乳酸与乙醇酸的共聚物；·用肽的含水淤浆(在实施例中使用的是乙酸avoreline的水溶液)使所述共聚物湿润；·将该共聚物与上述淤浆混合以便获得一种均匀混合物；·在不超过25℃的温度下干燥该混合物；·在70-110℃下挤压该混合物以便获得适合于用作皮下植入物的可挤压的小圆柱体。该方法不能使用工业化方法进行，因为不能够从混合物中充分消除水。WO98/109613中推断的结果由此不能再现。然而，涉及上述内容的该专利中用于皮下植入物的组合物的基本特征由肽在聚合物中均匀分布组成，这是由于使用两种成分中的至少一种的溶液导致的。目前市场上的植入物具有在有限时间期限、一般约为3个月左右释放肽类的缺陷。本申请人目前已经发现了适合于制备在至少6个月时间期限内释放活性物质的皮下植入物的组合物。这些组合物由聚乳酸-乙醇酸(PLGA)和一种肽组成且它们具有肽颗粒分布在PLGA中的特征，其中在显微镜检验中，所述的颗粒大小极其不均匀，分散在聚合物基质中的肽颗粒的直径为1-60微米。将本专利技术的组合物及其制备方法的这些和其它特征在下面的具体描述中更深入地解释。附图2代表现有技术植入物截面的显微镜检验。附图3代表从实施例1植入物中释放的avoreline的累积量。附图4代表从实施例2植入物中释放的avoreline的累积量。附图5代表使用具有10mg avoreline含量的植入物进行临床实验获得的LH、FSH和睾酮的血浆浓度。附图6代表使用具有15mg avoreline含量的植入物进行临床实验获得的LH、FSH和睾酮的血浆浓度。附图7代表使用具有10mg avoreline含量的植入物进行临床实验获得的avoreline和睾酮的血浆浓度。附图8代表使用具有15mg avoreline含量的植入物进行临床实验获得的avoreline和睾酮的血浆浓度。专利技术详述本专利技术涉及由聚乳酸-乙醇酸(PLGA)和一种肽组成的适合于制备长期释放皮下植入物的组合物。由本专利技术组合物制备的植入物由掺入具有极其不均匀大小的颗粒形式的肽的高分子量PLGA基质组成。这种结构使得所述肽分三个阶段释放，它们分别是单纯扩散、通过使PLGA膨胀而扩散和通过PLGA降解而导致释放。这使得总体释放时间明显增加。当将这些植入物导入水性环境中时，水通过聚合物基质扩散、达到最接近于表面的肽颗粒且然后是更深的内部区域，从而导致形成水合肽的多孔网格，肽通过单纯扩散释放(第一个阶段)的现象通过这一结果发生。植入物保持不变约6周且在该期限内释放约30％的肽。这种单纯扩散阶段的期限主要由肽颗粒大小的不均匀度来决定且速度主要由PLGA基质中所述肽的含量来决定。作为肽颗粒大小差异大的结果，在第一个溶出阶段后有足量的肽保留下来以便在随后的阶段内释放。在第二个阶段中，所述肽通过使用聚合物膨胀的扩散而释放。在第三个阶段中，残余肽在基质被破坏时释放出来。释放所述肽而没有死时间的三个阶段的连续取决于对组合物中组分的适当选择，特别是·肽颗粒大小的不均匀性质决定第一个阶段的释放；·PLGA的特性(分子量和摩尔比)对膨胀和基质降解阶段具有影响。本专利技术的技术难点在于在整个制备植入物的过程中保持肽颗粒大小的不均匀性。这一难点既不能通过使用由两种化合物共溶于一种溶剂或两种化合物中的一种溶于一种溶剂而混合的公知技术来克服，也不能通过以熔融态混合的技术来克服。在本专利技术中已经通过将PLGA与肽进行湿法制粒而解决了这一难题。这种操作和后续操作可使得保持肽颗粒的起始不均匀性。本专利技术还涉及这些组合物的制备方法并涉及前述的皮下植入物。一种这类方法是一种湿法制粒法。该方法由下列步骤组成a)将具有1-60微米直径的颗粒形式的肽在干燥时与粒度分析(granulometry)为10-150微米、优选50-150微米的颗粒形式的PLGA均匀混合；b)通过加入一种例如乙醇或水这样的合适液体、使用湿法制粒使获自步骤a)的混合物成粒；c)将所述颗粒干燥至残余液体含量按重量计为0.1-3.0％、优选0.5-2.0％为止。这种液体含量是重要的，因为它可以使颗粒产生足够的粘结力而防止混合物中的组分在后续处理步骤中分离；d)挤压获自步骤c)的混合物。在进入挤压机时的20℃、优选30℃到离开挤压机时的不超过120℃、优选110℃的温度分布范围内在挤压机中的暴露时间为1-10分钟、优选4-6分钟。在这些条件下，PLGA熔化而形成包裹肽颗粒的连续基质，同时维持这些颗粒大小的不均匀性质。e)可以将由挤压步骤获得的圆柱体稍微拉伸且然后切割以获得适合于皮下植入物的大小，即直径为1.0-1.7mm、优选1.3-1.5mm且长度为10-30mm、优选15-24mm的植入物；f)最后，如果需要，将获自步骤e)的圆柱体进行灭菌。适用于本专利技术的合适的聚乳酸-乙醇酸共聚物具有50,000-150,000的分子量且包括的乳酸单体与乙醇酸单体之间的摩尔比50∶50-95∶5。用于本专利技术方法的优选的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)具有100,000-150,000D的高标称分子量且乳酸单体与乙醇酸单体之间的摩尔比为70/30-75/25。可以用于本专利技术的肽类优选，但不排除它地，是LHRH的类似物且包括、例如avoreline5-氧代-L-脯氨酰基-L-组氨酰基(histidil)-L-色氨酰基(tryptophil)-L-丝氨酰基-L-酪氨酰基(tyrosil)-2-甲基-D-色氨酰基(tryptophil)-L-亮氨酰基-L-精氨酰基-N-乙基-脯氨酰胺；tryptoreli本文档来自技高网...

【技术保护点】
适合于制备具有延长释放时间的皮下植入物的由聚乳酸－乙醇酸共聚物（ＰＬＧＡ）和一种肽构成的组合物，其特征在于分布的肽颗粒具有极其不均匀的大小，具有１－６０微米直径的肽颗粒分散在ＰＬＧＡ基质中。

【技术特征摘要】
IT 1998-12-10 MI98A0026551.适合于制备具有延长释放时间的皮下植入物的由聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)和一种肽构成的组合物，其特征在于分布的肽颗粒具有极其不均匀的大小，具有1-60微米直径的肽颗粒分散在PLGA基质中。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于当与生理类型的水溶液接触时，这种肽分三个阶段释放第一个释放阶段涉及单纯的扩散；第二个释放阶段涉及PLGA膨胀且第三个释放阶段涉及PLGA降解。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述PLGA具有50,000-150,000的分子量且包括的乳酸单体与乙醇酸单体之间的摩尔比为50∶50-95∶5。4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于所述PLGA具有100,000-150,000的分子量且乳酸单体与乙醇酸单体之间的摩尔比为70/30-75/25。5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述肽选自包括avoreline、tryptoreline、亮丙瑞林和戈舍瑞林的组。6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述肽是avoreline。7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述肽是tryptoreline。8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述肽是戈舍瑞林。9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述肽的含量按重量计为20-40％、优选20-36％。10.适合于制备权利要求1的皮下植入物的组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：A玛奎恩，P茂瑞埃克，P玛瑞恩，
申请(专利权)人：梅迪奥拉纳姆药制品股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]