【技术实现步骤摘要】
一种微生物培养过程中多种物质实时检测的方法
[0001]本专利技术涉及光谱检测分析
,尤其涉及一种微生物培养过程中多种物质实时检测的方法
。
技术介绍
[0002]生物制药领域,过程分析技术
(PAT)
利用先进的分析手段实时监测和控制生物制药生产过程中的多个参数和指标
。
以确保产品的质量
、
一致性和生产效率,减少产品失败率并降低生产成本
。
拉曼检测技术作为一种典型的过程分析技术,以非侵入性
、
高灵敏度等特点在药物生产过程和质量分析具有广泛的应用
。
[0003]2010
年,众多学者利用拉曼技术结合化学计量学方法来实现大肠杆菌微生物的快速检测
、
分离和识别,同时也尝试采用更先进的拉曼成像技术来对微生物内的化学成分进行可视化分析,推动了该技术在微生物研究领域的应用
。2011
年
NR Abu
‑
Absi,BM Kenty
等首次实现了对生物反应器中多项参数葡萄糖
、
乳酸
、
铵
、
谷氨酰胺和存活细胞密度的同时监测
。
到目前为止,培养过程中如滴定度
、16
种蛋白氨基酸浓度等更多关键指标被证明可以通过拉曼技术结合化学计量学的方式实时监测
。
[0004]2018
年
Shuai He
,
Yi ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.
一种微生物培养过程中多种物质实时检测的方法,其特征在于,包括以下步骤:
S0
将微生物进行发酵培养,得到发酵样品;
S1
建立数据集:在培养过程中连续采集发酵样品的拉曼光谱数据得到过程数据集;同时间断取样并检测发酵样品中物质浓度得到离线数据集;
S2
标记数据集:根据离线数据集,将过程数据集划分为有标签的过程数据集和无标签的过程数据集,并对无标签的过程数据集进行标记,得到无标签的过程标记数据集;
S3
建立回归模型:有标签的过程数据集与无标签的过程标记数据集共同组成半监督数据集,用来训练遗传算法
‑
半监督卷积神经网络模型,建立拉曼光谱与物质浓度之间的回归模型
。2.
如权利要求1所述的一种微生物培养过程中多种物质实时检测的方法,其特征在于,步骤
S1
中,连续采集发酵样品的拉曼光谱数据的方法包括:将拉曼光谱仪与发酵样品连接,实时检测发酵样品的拉曼光谱数据;间断取样并检测发酵样品中物质浓度的方法包括:每间隔一定时间,采集发酵样品并检测吸光值和物质浓度;优选间隔时间为
1h
;优选物质包括葡萄糖
、
乳酸
、
铵离子
、OD600
和目标蛋白
。3.
如权利要求1所述的一种微生物培养过程中多种物质实时检测的方法,其特征在于,步骤
S2
中,根据离线数据集,将过程数据集划分为有标签的过程数据集和无标签的过程数据集的方法包括:将过程数据集中与取样时间对应的拉曼光谱数据划分为有标签的过程数据集,其余拉曼光谱数据划分为无标签的过程数据集;优选地,对无标签的过程数据集进行标记的方法包括模型计算法和插值法;更优选地,所述模型计算法为利用有标签的过程数据集训练完成的模型对无标签的过程数据集进行标记;更优选地,所述插值法为利用三样条插值法对无标签的过程数据集进行标记
。4.
如权利要求3所述的一种微生物培养过程中多种物质实时检测的方法,其特征在于,利用有标签的过程数据集训练完成模型的方法包括:对有标签的过程数据集进行扩充和预处理,用于训练
PLSR
和
SVR
模型;通过模型集成方式计算
PLSR
和
SVR
模型的回归参数,通过
boosting
模型的迭代方法得到
1_Gen
模型;优选地,所述扩充的方法包括:添加基线斜率
、
引入高斯噪声和比例数法;优选地,所述预处理的方法包括利用基线校正法
、Savitzky
‑
Golay
滤波法
、
标准正态变量变换法
、
归一化对拉曼光谱数据进行处理;优选地,所述三样条插值法包括利用插值函数对过程数据进行标记,所述插值函数如式
(1)
所示:其中,
S
...
【专利技术属性】
技术研发人员:温振国,刘远,周小天,王腾,贾兆君,罗安,
申请(专利权)人:北京石油化工学院,
类型:发明
国别省市:
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