【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗脆性X相关病症的新型Maxi
‑
K钾通道开放剂
[0001]本专利技术涉及如下文所定义的式(I)化合物以及含有这些化合物的药物组合物。本文提供的化合物可作为maxi
‑
K钾通道开放剂,这使得它们适用于治疗,特别是治疗或预防脆性X相关病症,例如脆性X综合征。
[0002]脆性X综合征(FXS)是全球最常见的智力障碍遗传原因和自闭症最常见的单基因原因(Riley C等人,Pediatrics,2017,139:S147
‑
S52;Thurman AJ等人,Res Dev Disabil,2014,35:1072
‑
86)。FXS是由FMR1基因的5'非翻译启动子区的三核苷酸(CGG)重复扩增引起的,该基因编码脆性X智力低下蛋白(FMRP),一种调节神经元中广泛mRNA的RNA结合蛋白。正常发育的(非FXS)个体中CGG三联体重复的正常范围是5到44(Grigsby J,Clin Neuropsychol,2016,30:815
‑
33),而患有FXS的个体中的CGG三联体重复>200个。大于200个CGG重复的“完全突变”导致启动子的表观遗传修饰(甲基化)增加,FMR1的转录沉默和FMRP的相应损失或缺乏。尽管不太常见(<1%),FXS也可由FMR1中功能缺失突变和缺失引起。
[0003]Maxi
‑
K钾通道是大电导钙(Ca
2+
)激活钾通道,可传导大量钾离子(K
+
)穿过细 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗或预防脆性X相关病症的式(I)化合物其中:R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
芳基和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
杂芳基,其中所述
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
芳基中的芳基部分和所述
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
杂芳基中的杂芳基部分各自任选地被一个或多个基团R
Cyc
取代,并且R5是基团R
5A
;或者,R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基,其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代;R2是氢;环A是苯基或5
‑
或6
‑
元单环杂芳基,其中所述苯基或所述杂芳基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合;各R3独立地选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
S(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CHO、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
NH
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
环烷基和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
杂环烷基,其中所述
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
环烷基中的环烷基部分和所述
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
杂环烷基中的杂环烷基部分各自任选地被一个或多个基团R
Cyc
取代;
卤代烷基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CHO、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
NH
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
碳环基和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
杂环基,其中所述
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
碳环基中的碳环基部分和所述
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
杂环基中的杂环基部分各自任选地被一个或多个基团R
Cyc
取代;并且各R
Cyc
独立地选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O(C1‑5亚烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
S(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
OH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
O(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CHO、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
CO
‑
O
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
NH
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
NH(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
NH
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
N(C1‑5烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO2‑
(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
SO
‑
(C1‑5烷基);或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中R1是C1‑5烷基并且R5是R
5A
,或者R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
CO
‑
O
‑
或
‑
O
‑
CO
‑
;优选其中R1是甲基。3.根据权利要求1或2的用于所述用途的化合物,其中R5是
‑
O(C1‑5烷基)或
‑
OH,优选其中R5是
‑
OCH3。4.根据权利要求1至3任意一项的用于所述用途的化合物,其中环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基,其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合;优选其中环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基,从而式(I)化合物具有如下结构:
5.根据权利要求1至4任意一项的用于所述用途的化合物,其中各R3独立地选自C1‑5烷基、
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基和
‑
CN。6.根据权利要求1至5任意一项的用于所述用途的化合物,其中Z1、Z2和Z3均是C(
‑
R6)。7.根据权利要求1至6任意一项的用于所述用途的化合物,其中R4是卤素、
‑
CF3或
‑
CN,优选其中R4是
‑
Cl。8.根据权利要求1至7任意一项的用于所述用途的化合物,其中各R6独立地选自氢、C1‑5烷基、
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基、
‑
O
‑
(C1‑5卤代烷基)和
‑
CN,优选其中各R6是氢。9.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基,其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合;
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N,并且另外两个环原子均是C(
‑
R6);
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),并且R5是基团R
5A
;或者,R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基,其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代;并且
‑
各R3独立地选自C1‑5烷基、
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基和
‑
CN。10.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基,其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合;
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N,并且另外两个环原子均是C(
‑
R6);
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),并且R5是基团R
5A
;或者,R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基,其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代;并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。11.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A选自苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基,其中所述苯基、所述吡啶基、所述噁唑基或
所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合;
‑
Z1和Z3均是C(
‑
R6);
‑
Z2是C(
‑
R6)或N;
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN和
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH,并且R5是基团R
5A
;或者,R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
,其中所述
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代;并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。12.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A是苯基或吡啶基,其中所述苯基或所述吡啶基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合;
‑
Z1、Z2和Z3均是C(
‑
R6);
‑
R1是C1‑5烷基并且R5是基团R
5A
,或者R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
CO
‑
O
‑
或
‑
O
‑
CO
‑
;并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。13.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基;
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N,并且另外两个环原子均是C(
‑
R6);
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),并且R5是基团R
5A
;并且
‑
各R3独立地选自C1‑5烷基、
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基和
‑
CN。14.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基;
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N,并且另外两个环原子均是C(
‑
R6);
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),并且R5是基团R
5A
;并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。15.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基;
‑
Z1和Z3均是C(
‑
R6);
‑
Z2是C(
‑
R6)或N;
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN和
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH,并且R5是基团R
5A
;并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。16.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基;
‑
Z1、Z2和Z3均是C(
‑
R6);
‑
R1是C1‑5烷基,并且R5是基团R
5A
;并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。17.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基;
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N,并且另外两个环原子均是C(
‑
R6);
‑
R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基,其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代;并且
‑
各R3独立地选自C1‑5烷基、
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基和
‑
CN。18.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基;
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N,并且另外两个环原子均是C(
‑
R6);
‑
R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基,其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代;并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。19.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基;
‑
Z1和Z3均是C(
‑
R6);
‑
Z2是C(
‑
R6)或N;
‑
R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
,其中所述
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代;并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。20.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的苯基;
‑
Z1、Z2和Z3均是C(
‑
R6);
‑
R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
CO
‑
O
‑
或
‑
O
‑
CO
‑
;并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。21.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A选自吡啶基、噁唑基和异噁唑基,其中所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合;
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N,并且另外两个环原子均是C(
‑
R6);
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),并且R5是基团R
5A
;或者,R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基,其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚
烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代;并且
‑
各R3独立地选自C1‑5烷基、
‑
O(C1‑5烷基)、卤素、C1‑5卤代烷基和
‑
CN。22.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A选自吡啶基、噁唑基和异噁唑基,其中所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合;
‑
环原子Z1、Z2和Z3之一是C(
‑
R6)或N,并且另外两个环原子均是C(
‑
R6);
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
COO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
(C1‑5烷基)、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH2、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
NH(C1‑5烷基)和
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CO
‑
N(C1‑5烷基)(C1‑5烷基),并且R5是基团R
5A
;或者,R1和R5相互连接以形成C2‑3亚烷基或C2‑3亚烯基,其中所述C2‑3亚烷基或所述C2‑3亚烯基中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代;并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。23.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A选自吡啶基、噁唑基和异噁唑基,其中所述吡啶基、所述噁唑基或所述异噁唑基与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合;
‑
Z1和Z3均是C(
‑
R6);
‑
Z2是C(
‑
R6)或N;
‑
R1选自C1‑5烷基、C2‑5烯基、
‑
(C0‑4亚烷基)
‑
CN和
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
COOH,并且R5是基团R
5A
;或者,R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
,其中所述
‑
CH2CH2‑
或
‑
CH2CH2CH2‑
中的一个或两个
‑
CH2‑
单元各自任选地被独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1‑5烷基)
‑
和
‑
CO
‑
的基团替代;并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。24.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中:
‑
环A是与含有
‑
CO
‑
NR2‑
的环稠合的吡啶基;
‑
Z1、Z2和Z3均是C(
‑
R6);
‑
R1是C1‑5烷基并且R5是基团R
5A
,或者R1和R5相互连接以形成基团
‑
CH2CH2‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O
‑
、
‑
CO
‑
O
‑
或
‑
O
‑
CO
‑
;并且
‑
各R3独立地是卤素或C1‑5卤代烷基。25.根据权利要求1的用于所述用途的化合物,其中所述化合物选自:3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮;3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
羟基
‑
苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮;3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
乙基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮;3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
丙基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮;3
‑
苄基
‑3‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮;2
‑
(3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑2‑
氧代
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑3‑
基)乙腈;3
‑
烯丙基
‑3‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮;
2
‑
(3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑2‑
氧代
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑3‑
基)乙酸;5
‑
氯
‑
6'
‑
(三氟甲基)
‑
2H
‑
螺[苯并呋喃
‑
3,3'
‑
吲哚啉]
‑
2'
‑
酮;7
‑
甲氧基
‑
6'
‑
(三氟甲基)
‑
2,3
‑
二氢螺[茚
‑
1,3'
‑
吲哚啉]
‑
2'
‑
酮;4
‑
氯
‑7‑
甲氧基
‑
6'
‑
(三氟甲基)螺[二氢化茚
‑
1,3'
‑
吲哚啉]
‑
2'
‑
酮;4,6
‑
二氯
‑7‑
甲氧基
‑
6'
‑
(三氟甲基)螺[二氢化茚
‑
1,3'
‑
吲哚啉]
‑
2'
‑
酮;3
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基
‑4‑
吡啶基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮;3
‑
(3
‑
甲氧基
‑4‑
吡啶基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮;3
‑
甲基
‑3‑
(4
‑
吡啶基)
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮;3
‑
(2
‑
氯
‑4‑
吡啶基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮;3
‑
[2
‑
甲氧基
‑5‑
(1
‑
甲基咪唑
‑2‑
基)苯基]
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮;3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
苯基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑2‑
酮;6'
‑
氯
‑6‑
(三氟甲基)
‑
3'H
‑
螺[吲哚啉
‑
3,1'
‑
异苯并呋喃]
‑
2,3'
‑
二酮;3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
苯基)
‑6‑
(二氟甲基)
‑3‑
甲基
‑
吲哚啉
‑2‑
酮;3
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑3‑
吡啶基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮;6
‑
氯
‑3‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)
‑3‑
甲基吲哚啉
‑2‑
酮;6
‑
氯
‑3‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基吡啶
‑4‑
基)
‑3‑
甲基吲哚啉
‑2‑
酮;3
‑
(6
‑
氯
‑3‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑6‑
(三氟甲基)吲哚啉
‑2‑
酮;6<...
【专利技术属性】
技术研发人员:R,
申请(专利权)人:凯鲁斯生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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