【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】7H
‑
苯并[7]轮烯
‑2‑
甲酸衍生物的结晶形式
[0001]本文提供了呈结晶形式2的作为无水物的6
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(2,4
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二氯苯基)
‑5‑
[4
‑
[(3S)
‑1‑
(3
‑
氟丙基)吡咯烷
‑3‑
基]氧基苯基]‑
8,9
‑
二氢
‑
7H
‑
苯并[7]轮烯
‑2‑
甲酸(下文称为式(1)的化合物)。本文还提供了其制备方法以及用作药物、特别是用于治疗癌症的此无水结晶形式2。
[0002]下文描绘的式(1)的化合物是一种选择性雌激素受体降解剂(SERD),其具有雌激素受体拮抗剂特性并促进雌激素受体的蛋白酶体降解。它尤其可以用作抗癌剂。在申请WO 2017/140669中公开了呈无定形形式的此化合物。
[0003][0004]除了其药物功效之外,药物活性剂还必须符合多种其他要求。例如,它在各种环境条件下的稳定性、它在药物制剂生产期间的稳定性或它在最终药物组合物中的稳定性。另外,当药物活性剂用于制备药物组合物时,它应当尽可能地纯,并且在各种环境条件下必须保证其长期储存稳定性。例如,这降低或避免了药物中活性物质的含量小于规定含量的风险。
[0005]通常,呈无定形形式的式(1)的化合物对于工业规模的处理不是最佳的,因为它需要在冷藏条件下储存以保持其随时间的稳定性。
[0006]因此,需要提供某种形式 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种作为式(1)的化合物的形式2的无水结晶形式其特征在于具有展示在约9.5、11.8、14.1、14.6、17.7和18.5处的表示为度2θ角的峰的粉末X射线衍射图。2.根据权利要求1所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2,其具有包含在约9.5处的表示为度2θ角的峰的粉末X射线衍射图。3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2,其还显示以下在约15.5、15.9、16.6和22.2处的表示为度2θ角的峰,任选地其特征还在于基本上如图1所示的粉末X射线衍射图。4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2,其中差示扫描量热法DSC显示在约204℃起始点处的熔融吸热,任选地其特征还在于基本上如图2所示的热谱图。5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2,其特征在于基于所述结晶形式2无水物的重量显示小于0.2重量%、特别是小于0.1重量%的增重,如在约25℃的温度下在从0%至95%相对湿度的范围内通过动态蒸气吸附(DVS)确定的;任选地其特征还在于基本上如图3所示的DVS等温线图。6.一种固体形式,其为根据权利要求1至5中任一项所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2。7.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2的方法,其包括至少以下步骤:1)在范围从18℃至80℃的设定温度下,将呈无定形形式的式(1)的化合物溶解在任选地与水混合的选自醇、酮、乙酸酯、醚和乙腈的溶剂中;2)让步骤1)中获得的溶液在与步骤1)中设定的温度相同的温度下几乎完全蒸发;3)分离步骤2)中形成的式(1)的化合物的无水结晶形式2。8.根据权利要求7所述的方法,其中所述溶剂选自甲醇、甲醇/水混合物、乙醇、乙醇/水混合物、2
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丙醇、1
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丙醇、1
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丙醇/水混合物、1
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丁醇、1
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丁醇/水混合物、丙酮、丙酮/水混合物、2
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丁酮、2
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丁酮/水混合物、甲基异丁基酮、甲基异丁基酮/水混合物、乙酸甲酯、乙酸甲酯/水混合物、乙酸乙酯、乙酸乙酯/水混合物、乙酸异丙酯、乙酸异丙酯/水混合物、乙酸异丁酯、乙酸异丁酯/水混合物、乙腈和甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求7或8所述的方法,其中步骤1)和步骤2)的所述设定温度选自从20℃至80℃或甚至从25℃至80℃的温度范围。10.一种用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的式(1)的化合物的无水结晶形式2的方法,其包括至少以下步骤:1)在为室温的设定温度下,将呈无定形形式的式(1)的化合物溶解或悬浮在选自醇、酮、乙酸酯、醚和乙腈的溶剂中;2)任选地通过在范围从60℃至80℃的设定温度下加热、搅拌和过滤所述溶液或悬浮液来纯化步骤1)中获得的溶液或悬浮液;3)在范围从60℃至80℃的设定温度下加热步骤1)中或步骤2)中获得的溶液或悬浮液;4)将步骤2)中获得的溶液或悬浮液冷...
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