本发明专利技术涉及一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物及其应用,具体而言,该衍生物还包括其药学上可接受的盐以及手性异构体等,系HIF
【技术实现步骤摘要】
邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物及其应用
[0001]本专利技术属于医药
,涉及一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物及其应用。具体而言,该衍生物还包括其药学上可接受的盐以及手性异构体等,系HIF
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2抑制剂,具有治疗癌症、炎症、耐缺氧以及代谢性疾病的用途,临床应用前景巨大。
技术介绍
[0002]肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)简称肾癌,又称肾腺癌,是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤。近年来,肾细胞癌的发生率持续增长,全球范围内每年约有134000例患者因其死亡。肾细胞癌的病理类型主要包括肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)、乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma,pRCC)、嫌色肾细胞癌(chromophobe renal cell carcinoma,chRCC)等。其中,ccRCC是肾癌的最常见形式(85%),其是由于遗传易感性、体细胞突变或甲基化而使肿瘤抑制因子(von Hippel
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Lindau,VHL)失活,而VHL充当E3泛素连接酶复合物的底物识别亚基,会靶向降解低氧诱导因子(Hypoxia induced factors,HIF),调节细胞对缺氧的应激。VHL功能缺失会使HIF在癌细胞中积累并转录激活下游靶基因,促进肿瘤增殖和转移。
[0003]目前针对晚期ccRCC的靶向治疗药物以索拉菲尼、舒尼替尼为代表的VEGFR抑制剂为主,但这些药物主要是作用于下游促新生血管生成的因子,具有较强的心脏毒性,并且容易产生耐药性。研究表明,HIF
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2可调控细胞增殖、代谢、血管生成以及肿瘤转移等多种生理过程,与多种癌症的不良预后有关。尤其在VHL的肾透明细胞癌ccRCC中,HIF
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2被认为是肿瘤生长的关键驱动蛋白,因此,HIF
‑
2已成为治疗肾透明细胞癌的新靶标。
[0004]目前,靶向HIF
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2通路的药物按照作用机制大致可以分成4类:(1)调节HIF
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2α表达的药物,如化疗药托泊替康;(2)调节HIF
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2蛋白合成的药物,如2
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甲氧基雌二醇(2ME2);(3)调控HIF
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2α积累与降解的药物,如HSP90抑制剂坦螺旋霉素和阿螺旋霉素;(4)靶向HIF
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2α/ARNT二聚化的小分子抑制剂,如PT
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2385(J.Med.Chem.2018,61,9691)、MK
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6482(PT
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2977)(J.Med.Chem.2019,62,6876)、THS
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044(J.Am.Chem.Soc.2009,131,17647)、0X3(J.Med.Chem.2013,56,1739)和四氮唑并氢化嘧啶衍生物(S,R)
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37(J.Med.Chem.2015,58,5930)等。前三类作用机制的药物虽然能产生HIF
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2抑制作用,但对于HIF
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1也有抑制作用,没有选择性,但是研究表明,HIF
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1α和HIF
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2α对不同癌细胞的生长表现出不同甚至相反的作用,而且HIF
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1调控的下游蛋白有数十个,容易产生毒副作用。而第四类作用机制的HIF
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2α/ARNT二聚化抑制剂,他们能够特异性地结合于HIF
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2α的PAS
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B结构域特有的空腔,具有HIF
‑
2的高度选择性。其中,MK
‑
6482(PT
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2977)作为选择性的HIF
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2α/ARNT二聚化抑制剂已进入临床III期研究,用于治疗复发性胶质母细胞瘤、希佩尔林道综合征相关的肾透明细胞癌等。
[0005][0006][0007]综上所述,HIF
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2α/ARNT二聚化小分子抑制剂已经显示出良好的前景,但是其结构类型仍然较为稀缺,因此,寻找和发现新型骨架的HIF
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2抑制剂,用于肾透明细胞癌等肿瘤的治疗,具有重要的临床意义。本专利技术采用药物化学的生物电子等排和骨架迁越原理,设计了全新的邻苯甲酰磺酰亚胺及其类似物,他们显示出优良的HIF
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2抑制活性,并且体内实验表明,代表性化合物显示出比PT
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2385更优的药代动力学特性,且毒性低,因此具有作为新型HIF
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2抑制剂的潜力。
技术实现思路
[0008]本专利技术要解决的技术问题在于,提供了一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物,或其药学上可接受的盐及手性异构体,为新型HIF
‑
2抑制剂,具有显著的抗肾透明细胞癌活性及耐缺氧作用。
[0009]为解决上述技术问题,本专利技术采取了以下技术方案:
[0010]一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物,为具有如下结构通式a的化合物或其药学上可接受的盐:
[0011][0012]式中:
[0013]R1选自被R
a
取代的C3‑8环烷基、5
‑
14元的芳基或5
‑
14元的杂环芳基;其中R
a
选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤素或氰基;
[0014]R2选自氢、硝基、卤素、氰基、醛基、羧基、酯基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基;
[0015]m为0或1;
[0016]Y选自O或NR
b
,其中R
b
选自氢、氰基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基;
[0017]R3选自氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C2‑6不饱和脂链烃基或卤代C1‑6烷基;
[0018]R4和R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、醛基、羧基、酯基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基;或者R4与R5共同形成羰基、或硫代羰基。
[0019]优选的,结构通式a中,R1为R
a
取代的苯基、吡啶基或环丁基;R
a
为卤素或氰基;R2为C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氟、氯、溴、氰基或硝基;Y为O;R3为氢、C1‑6烷基、C2‑6不饱和脂链烃基或C3‑8环烷基;R4和R5分别独立地为氢、羟基、氟、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基;或者R4与R5共同形成羰基、或硫代羰基。
[0020]更优选的,为具有如下结构通式b的化合物或其药学上可接受的盐:
[0021][0022]式中:
...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物,为具有如下结构通式a的化合物或其药学上可接受的盐:式中:R1选自被R
a
取代的C3‑8环烷基、5
‑
14元的芳基或5
‑
14元的杂环芳基;其中R
a
选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤素或氰基;R2选自氢、硝基、卤素、氰基、醛基、羧基、酯基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基;m为0或1;Y选自O或NR
b
,其中R
b
选自氢、氰基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基;R3选自氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C2‑6不饱和脂链烃基或卤代C1‑6烷基;R4和R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、醛基、羧基、酯基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基;或者R4与R5共同形成羰基、或硫代羰基。2.根据权利要求1所述的邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物,其特征在于,所述结构通式a中,R1为R
a
取代的苯基、吡啶基或环丁基;R
a
为卤素或氰基;R2为C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氟、氯、溴、氰基或硝基;Y为O;R3为氢、C1‑6烷基、C2‑6不饱和脂链烃基或C3‑8环烷基;R4和R5分别独立地为氢、羟基、氟、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C2‑6不饱和脂链烃基;或者R4与R5共同形成羰基、或硫代羰基。3.根据权利要求2所述的邻苯甲酰磺酰亚胺类衍生物,其特征在于,...
【专利技术属性】
技术研发人员:盛荣,刘瑶,张冯敏,
申请(专利权)人:浙江大学,
类型:发明
国别省市:
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