Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的功能和应用制造技术

本发明专利技术公开一种Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的功能和应用。本发明专利技术以Sh3rf2基因敲除小鼠和野生型C57小鼠为实验对象，通过高脂高胆固醇饮食诱导的肥胖小鼠模型，发现与对照组野生型C57小鼠相对比，Sh3rf2基因敲除小鼠体重增加，小鼠肝重、肝脏/体重、脂质成分病理染色等结果均说明HFHC组的Sh3rf2‑KO小鼠脂肪肝病变明显严重、脂质蓄积增加，这些结果表明Sh3rf2基因敲除显著恶化非酒精性脂肪肝病的疾病进程。针对Sh3rf2的上述作用，其可用于制备预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物。

Function and application of sh3rf2 in the preparation of drugs for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and / or type II diabetes

【技术实现步骤摘要】
Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的功能和应用
本专利技术属于基因的功能和应用领域，特别涉及一种(SH3domain-containingRINGfingerprotein2，Sh3rf2)Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的功能和应用。
技术介绍
随着老龄化人口的增加，都市化的生活以及生活方式的改变，肥胖、非酒精性脂肪肝病、代谢综合征和糖尿病等代谢异常人群剧增，现已经成为全球性的公众健康的重要危害。肝脏是糖代谢的最主要的器官之一，是物质代谢的中枢，它具有许多重要的生理功能，如葡糖糖的合成和分解，脂质合成和分解，胆汁合成和分泌等。脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪肝为一种较为常见的临床不良表现，可由多种疾病诱发，是众多肝脏疾病对肝脏正常功能影响的综合表现。临床表现轻者无症状，重者可危及生命。其病因可分为多种，包括酒精性和非酒精性脂肪肝。其中非酒精性脂肪肝病是指除去酒精和其它明确肝损伤导致的肝细胞内脂肪堆积的临床病理综合征，其进一步发展将进化为单纯性肝脏脂肪肝变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。随着社会经济发展加速及高节奏生活方式的影响，非酒精性脂肪肝病正严重威胁我国人群的健康，已经成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，亦被公认为隐蔽性肝硬化的常见病因。非酒精性脂肪肝病除可直接导致肝硬化肝细胞癌等，还可参与II型糖尿病的发病，在有些患者中肝脏脂肪沉积可能是影响其II型糖尿病发展的主要因素。另一方面，如果II型糖尿病控制不佳或者充分发展，又会促进脂肪肝生成，而且使肝损伤加重。现阶段，II型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的患病率正逐年增加，因此未来应该制定特异的筛选标准以及治疗方案以期应用于临床II型糖尿病和非酒精性脂肪肝病患者，尤其是II型糖尿病和非酒精性脂肪肝病合并的患者。Sh3rf2又称作POSHER,是一种E3泛素连接酶，属于SH3RF家族，含有3个SH3结构域，一个Ring结构域。SH3RF1-3，作为c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路的抗凋亡调节因子，参与细胞的存活与凋亡。Sh3rf2缺失会激活JNK及其靶标c-Jun。SH3RF2可以通过降解另一个SH3RF家族成员POSH(SH3RF1)促进神经元PC12细胞的存活。此外，SH3RF2是一种癌基因产物，在人类癌症中过表达，并调节p21活化激酶4(PAK4)蛋白的稳定性，可能作为癌基因发挥作用。2018年，Wang等人发现Sh3rf2对神经元发育很重要，小鼠Sh3rf2单倍剂量不足导致典型的ASD样行为，以及海马树突棘发育、谷氨酸能受体亚单位的组成和兴奋性突触传递的选择性单侧紊乱。
技术实现思路
为解决上述现有技术的缺陷和不足，本专利技术的目的在于提供一种Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的功能和应用，即利用Sh3rf2基因的表达与非酒精性脂肪肝病和II型糖尿病之间的相互关系，提供一个用于治疗脂肪肝的靶基因Sh3rf2的新用途，进而把Sh3rf2基因应用于非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的治疗。本专利技术主要集中于研究Sh3rf2基因表达与非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病之间的关系，以期待为非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的治疗找出新的作用靶点。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：本专利技术以Sh3rf2基因敲除小鼠(Sh3rf2-KO)和野生型C57小鼠为实验对象，通过高脂高胆固醇饮食(HFHC)诱导的肥胖小鼠模型(dietinducedobesity,DIO)模型研究Sh3rf2基因的功能，发现与对照组野生型C57小鼠相对比，Sh3rf2-KO小鼠体重增加，肝脏/体重、肝功能检测以及脂质成分病理染色等结果均说明HFHC组的Sh3rf2-KO小鼠脂肪肝病变明显严重、脂质蓄积增加，这些结果表明Sh3rf2基因敲除显著促进肝脏脂质积累，促进非酒精性脂肪肝病的发生。因此，Sh3rf2基因可以作为药物靶点，构建Sh3rf2基因过表达的体外细胞模型或者动物模型，用于筛选预防、缓解和/或治疗脂肪肝的药物和/或生物试剂，通过基因工程技术达到预防、缓解和/或治疗脂肪肝的目的。本专利技术方案研究Sh3rf2基因在脂肪肝疾病中的功能，具体体现在sh3rf2具有维持改善肝的功能。针对Sh3rf2的改善脂肪肝的功能，Sh3rf2可在制备用于预防、缓解和/或治疗脂肪肝疾病的药物方面应用。具体方案如下：本专利技术提供的Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的应用。作为优选方案，所述Sh3rf2基因作为药物靶点，构建Sh3rf2基因过表达的体外细胞模型或者动物模型，用于筛选预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物和/或生物试剂，通过基因工程技术达到预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的目的。进一步地，所述药物是促进Sh3rf2基因表达的药物。更进一步地，所述非酒精性脂肪肝病包括：单纯性肝脏脂肪肝变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌。相对于现有技术，本专利技术具有如下的优点及效果：(1)本专利技术发现sh3rf2基因的新功能，即Sh3rf2基因具有能够改善脂肪肝疾病的作用。(2)基于Sh3rf2在改善脂肪肝和/或II型糖尿病疾病的作用，其可以用于制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝的药物。附图说明图1是WT和Sh3rf2-KO小鼠的体重结果图(＊：p<0.05vsWTNC组；**：P<0.01vsWTHFHC组)。图2为肝脏重量统计图(n.s.：p＞0.05vsWTNC组；**：P<0.01vsWTHFHC组)。图3为肝脏重量与小鼠本身身体重量比值统计图(n.s.：p＞0.05vsWTNC组；**：P<0.01vsWTHFHC组)。图4是WT和Sh3rf2-KO小鼠甘油三酯含量结果(n.s.：p＞0.05vsWTNC组；**：P<0.01vsWTHFHC组)。图5是WT和Sh3rf2-KO小鼠总胆固醇含量结果(****：p<0.0001vsWTNC组；***：P<0.001vsWTHFHC组)。图6是WT和Sh3rf2-KO小鼠肝脏HE染色图。具体实施方式通过以下详细说明结合附图和具体实施例对本专利技术作进一步地详细阐述。实验用动物及饲养：实验动物种属，性别，周龄及来源:C57BL/6(C57)小鼠和肝脏特异性Sh3rf2基因敲除(Sh3rf2-KO)小鼠，雄性，8周龄。C57BL/6(WT)小鼠购自北京华阜康生物科技有限公司。实验动物饲料配方：高脂高胆固醇饲料(HFHC)(购自特洛菲，货号TP26304)，能量构成比：蛋白14％，脂肪42％，碳水化合物44％，胆固醇0.2％,4.5Kcal/g。对照组饲料低脂饲料(Normalchow,NC)(购自北京华阜康生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.一种Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的应用，其特征在于：所述Sh3rf2基因作为药物靶点，构建Sh3rf2基因过表达的体外细胞模型或者动物模型，用于筛选预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物和/或生物试剂，通过基因工程技术达到预防、缓解和/或治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的目的。


3.根据权利要求1或2所述的Sh3rf2在制备治疗非酒精性...

【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，折志刚，姬燕晓，杨霞，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42