一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备(Z)‑伊曲茶碱的方法，采用乙腈‑水为溶剂，光照后通过反向高效液相色谱制备法进行分离制备；蒸除乙腈后采用冻干技术后处理；后处理简单，无高温，避免了副反应、杂质的产生，制备得到的目标物纯度高；收率高，达到60％以上，本方法工艺可控，操作简易。

A Method for Preparing (Z) -Etreophylline

【技术实现步骤摘要】
一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法
本专利技术涉及一种制备(Z)-伊曲茶碱(即，(Z)-1,3-二乙基-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-7-甲基黄嘌呤，是伊曲茶碱的异构体)的方法，属于药物化学

技术介绍
伊曲茶碱是由日本KyowaHakkoKogyo株式会社研发的一种新型的选择性腺苷A2A受体拮抗剂，用于治疗帕金森病。该药已于2013年5月获得PMDA批准在日本上市。它是全球首个上市的用于治疗帕金森症(PD)的腺苷A2A受体抑制剂。伊曲茶碱作为PD治疗药物，疗效确切、耐受性强，最大的优点是没有左旋多巴(L-DOPA)所致的运动障碍，相反还能明显缓解这一不良反应。相较于传统的PD治疗药物，伊曲茶碱集多种优势于一身，具有良好的发展前景。伊曲茶碱的结构式为：(Z)-伊曲茶碱的结构式为：伊曲茶碱作为一种新型的选择性腺苷A2A受体拮抗剂，主要是对单胺氧化酶B具有抑制作用；而(Z)-伊曲茶碱对单胺氧化酶B的抑制作用几乎没有活性。(Z)-伊曲茶碱是伊曲茶碱的异构体，为了进一步保证药品质量，防范用药安全，需要对伊曲茶碱进行质量研究。为此，我们对伊曲茶碱的异构体(Z)-伊曲茶碱的制备进行了研究。Bioorg.Med.Chem.11(2003)1299–1310中，将伊曲茶碱溶解于丙酮，光照2个星期，然后蒸除溶剂，使用甲醇、乙腈等多种溶剂进行多次重结晶以分离纯化，得到(Z)-伊曲茶碱。该方法所需时间长，操作繁琐，浪费物料多，收率低(文献收率：16％)。我们通过研究，采用乙腈-水为溶剂，光照后通过反向高效液相色谱制备法进行分离制备。后处理，蒸除乙腈后采用冻干技术。本方法通过更改溶剂将光照时间缩短为1～1.5小时；通过反向高效液相色谱制备法进行分离制备，操作简易，后处理简单；后处理无高温，避免了副反应、杂质的产生；收率高，达到60％以上。
技术实现思路
本专利技术的反应原理如下：本专利技术提供了一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法，具体包含以下步骤：(1)将伊曲茶碱溶解于乙腈和水的混合溶剂中，在光照下，生成伊曲茶碱和(Z)-伊曲茶碱的混合溶液；(2)采用反向高效液相色谱进行分离制备，收集(Z)-伊曲茶碱的洗脱馏分；(3)收集液减压蒸除乙腈，冻干，得到目标物。所述的一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法，步骤(1)中，混合溶剂配比为乙腈：水＝4～2：1(体积比)；伊曲茶碱和溶剂的配比为5：1(mg/ml)。所述的一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法，其特征在于：步骤(1)中，在强光下照射，照射时间为1～1.5小时。所述的一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法，其特征在于：步骤(2)中，反向高效液相色谱制备法的条件为：样品：光照处理后溶液色谱柱：汉邦DubheC18，Φ30×250mm，10um检测波长：355nm流动相：乙腈：水＝70：30(体积比)流速：30ml/min进样量：5ml。所述的一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法，其特征在于：步骤(3)中，减压蒸除乙腈的温度为25～35℃。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式作出进一步描述。实施例1(1)称取100mg伊曲茶碱试管中，加入溶剂(乙腈-水＝4：1(体积比))20ml。盖紧盖子，振摇溶解，置于太阳光下照射1～1.5小时；(2)采用反向高效液相色谱制备法进行分离制备，收集(Z)-伊曲茶碱的洗脱馏分；反向高效液相色谱制备法的条件为：样品：光照处理后溶液色谱柱：汉邦DubheC18，Φ30×250mm，10um检测波长：355nm流动相：乙腈-水＝70：30(体积比)流速：30ml/min进样量：5ml；(3)将收集液于30～35℃减压蒸除乙腈，转入培养皿中，放入冻干机中按程序冻干，得到目标物62mg，HPLC：99.3％(面积归一化法)。实施例2(1)称取100mg伊曲茶碱试管中，加入溶剂(乙腈-水＝3：1(体积比))20ml。盖紧盖子，振摇溶解，置于太阳光下照射1～1.5小时；(2)采用反向高效液相色谱制备法进行分离制备，收集(Z)-伊曲茶碱的洗脱馏分；反向高效液相色谱制备法的条件同实施例1；(3)将收集液于25～30℃减压蒸除乙腈，转入培养皿中，放入冻干机中按程序冻干，得到目标物63mg，HPLC：99.5％(面积归一化法)。实施例3(1)称取100mg伊曲茶碱试管中，加入溶剂(乙腈-水＝2：1(体积比))20ml。盖紧盖子，振摇溶解，置于太阳光下照射1～1.5小时；(2)采用反向高效液相色谱制备法进行分离制备，收集(Z)-伊曲茶碱的洗脱馏分；反向高效液相色谱制备法的条件同实施例1；(3)将收集液于28～32℃减压蒸除乙腈，转入培养皿中，放入冻干机中按程序冻干，得到目标物59mg，HPLC：99.0％(面积归一化法)。以上结合实施例对本专利技术进行了详细说明，但所述内容仅为本专利技术的较佳实施例，不能被认为限定本专利技术的实施范围。凡依本专利技术申请范围所做的均等变化与改进等，均应仍属于本专利技术的专利涵盖范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备(Z)‑伊曲茶碱的方法，其特征在于：具体包含以下步骤：(1)将伊曲茶碱溶解于乙腈和水的混合溶剂中，在光照下，生成伊曲茶碱和(Z)‑伊曲茶碱的混合溶液；(2)采用反向高效液相色谱进行分离制备，收集(Z)‑伊曲茶碱的洗脱馏分；(3)收集液减压蒸除乙腈，冻干，得到目标物。

【技术特征摘要】
1.一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法，其特征在于：具体包含以下步骤：(1)将伊曲茶碱溶解于乙腈和水的混合溶剂中，在光照下，生成伊曲茶碱和(Z)-伊曲茶碱的混合溶液；(2)采用反向高效液相色谱进行分离制备，收集(Z)-伊曲茶碱的洗脱馏分；(3)收集液减压蒸除乙腈，冻干，得到目标物。2.根据权利要求1所述的一种制备(Z)-伊曲茶碱的方法，其特征在于：步骤(1)中，混合溶剂配比为乙腈：水＝4～2：1(体积比)；伊曲茶碱和溶剂的配比为5：1(mg/ml)。3.根据权利要求1所述的一种制...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐豪杰，刘胜高，郭统山，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37