一种高纯度医药中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度医药中间体的制备方法，属于医药化工技术领域。本发明专利技术提供的医药中间体的制备方法以脱氢乙酸和芳香胺为原料，以1，3，6‑萘三磺酸为催化剂，在异丙醇水溶液反应溶剂中进行缩合反应，直接制备得到高纯度的4‑羟基‑6‑甲基‑[1‑(苯基亚氨基)乙基]‑2H‑吡喃‑2‑酮衍生物，无需进一步提纯处理。本发明专利技术生产工序简单，合成的产物纯度高且收率高。

A Method for Preparing High Purity Medical Intermediates

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度医药中间体的制备方法
本专利技术属于医药化工
，更具体地说，涉及一种高纯度医药中间体的制备方法。
技术介绍
作为Schiff碱类化合物中的一种，吡喃酮衍生物在自然界中分布广泛，是许多天然产物分子或医药药物合成的中间体或基本骨架，其具备众多生理活性，对多种生理过程发挥着重要作用，比如止痛活性、抗真菌活性、抗病毒活性、抗癌活性、抵御其它有机体入侵的特性以及利尿活性等。基于上述特性，吡喃酮衍生物在生物医药中是很重要的生物合成中间体。而吡喃酮衍生物中含有吡喃酮结构的4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物也是一类重要的应用于药理学和生物活性方面的医药中间体。Schiff碱类化合物的制备往往是通过缩合、加成、重排、消去、偶合等一系列步骤组成的，而一般意义上的碱类化合物通常是由醛或酮与伯胺缩合生成的产物。随着科学技术的进步，人们开始根据实际需要选择不同的反应原料，以达到不同的目的。比如，近年来，研究者开始以脱氢乙酸与胺类及其衍生物作为反应原料，通过发生偶合反应而制备得到4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物，制备过程中往往需要有机碱或酸作为催化剂。AntonioJ.Demuner等以脱氢乙酸(α，γ-二乙酰基乙酰乙酸)和芳香胺作为反应原料，以三乙胺作为反应催化剂、1，4-二氧环己烷作为反应溶剂的条件下合成了一系列的4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物(Preparationofachiralandchiral(E)-enaminopyran-2，4-dionesandtheirphytotoxicactivity[J]，JournalofAgriculturalandFoodChemistry，2009，57：1399～1405)。但是该方法存在以下问题：一是制备过程反应时间长，长达16h；二是制备得到的产物纯度低，需要进一步的提纯操作；三是反应催化剂及溶剂无法循环使用，在实际应用中多受限制。随后，臧洪俊等仍以脱氢乙酸以与芳香胺为原料，但是，采用酸性离子液体[BMIM-SO3H]HSO4作为催化剂，并在40℃水浴下采用超声辐射辅助，反应终止后，再经旋蒸除去有机溶剂，将得到的残留物用乙醇洗涤，必要时硅胶柱层析提纯产物以获得纯产品，反应制备了一系列的4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物，大大缩短了反应时间，且产物收率高，催化剂可重复使用(超声波辐射下离子液体催化合成4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物[J]，有机化学，2012，32：2193～2197)。但是该方法仍然存在以下几个问题：一是所得产物仍需进一步处理才能提高纯度；二是能回收再利用的物质有限，只能实现催化剂的回收，且催化剂的回收过程复杂、耗费成本较高；三是目前对于含有咪唑、吡啶等母体结构的酸性离子液体来说，其本身制备成本就比较高，且生物降解性差，此外，随着对离子液体进一步研究还发现，该种类型的离子液体还具有一定的毒性。因此，开发一种绿色、高效、方便快捷地高纯度医药中间体4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物的合成方法具有切实的实际意义。
技术实现思路
1.要解决的问题针对现有技术中制备4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物的方法具收率低、反应溶剂无法回用，制备出的产物需借助其他技术手段进行提纯的问题，本专利技术提供一种高纯度医药中间体4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物的制备方法。2.技术方案为了解决上述问题，本专利技术所采用的技术方案如下：一种高纯度医药中间体的制备方法，以脱氢乙酸和芳香胺为原料，在异丙醇水溶液中，经催化剂催化缩合，得到4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物。反应过程仅有微量副产物生产，反应结束后直接形成高纯度的4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物，无需进一步借助硅胶柱层析提纯，且产物的收率高；将4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物分离出来后得到残余滤液，无需进行任何处理，可直接加入原料后进行下一轮缩合反应，能够简单、便捷地实现滤液(异丙醇水溶液溶剂与催化剂)的循环回用。优选地，所述异丙醇水溶液中异丙醇：水的体积比浓度为46％～55％。优选地，所述异丙醇水溶液中异丙醇：水的体积比浓度为50％～54％。优选地，所述异丙醇水溶液中异丙醇：水的体积比浓度为41％～53％。优选地，所述异丙醇水溶液中异丙醇：水的体积比浓度为52％～53％。进一步的，所述医药中间体的制备方法，具体步骤如下：将脱氢乙酸、芳香胺以及催化剂加入到异丙醇水溶液中，混匀，加热回流处理50～100min，直接冷却静置即可析出固体产物，将固体产物分离洗涤，真空干燥，即得高纯度的4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物。无需进一步借助硅胶柱层析或重结晶等其他手段进行提纯，简化了实验步骤。为了进一步去除杂质，保证产物纯度，利用无水乙醇对分离出来的固体产物进行洗涤。将固体产物分离后得到滤液，所得滤液可循环使用。反应过程中副产物极少，因此滤液中几乎无残留杂质，可以直接回用，不会因杂质对下一轮反应产生影响；另外，反应过程中溶剂与催化剂的损失几乎可以不计，不会因溶剂量以及催化剂浓度变化对下一轮反应产生影响；并且经多次循环实验验证可以看出，滤液重复且连续回收再利用5或6次后，所制备得到的4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物纯度仍大于98％，收率仍高于60％。进一步的，所用催化剂为1，3，6-萘三磺酸。1，3，6-萘三磺酸与异丙醇水溶液共同组成原料进行化学合成的反应-催化溶剂体系，二者产生协同作用，异丙醇水溶液能够改变1，3，6-萘三磺酸的催化方式(给H+方式)，减少反应过程中的副产物，而1，3，6-萘三磺酸可以提供足够的活性催化基团，提高产物收率。原料配比、催化剂种类、催化剂用量、反应溶剂等共同构成了最终的反应体系，而对于任何化学合成或生产来说往往牵一发而动全身，其中任何一方面的改变都会导致后期产物的纯度、收率降低以及反应过程中副产物的生成量增加，进而影响效果，基于此：优选地，所述芳香胺与脱氢乙酸的添加摩尔比为(1.0～1.2)：1。优选地，异丙醇水溶液以毫升计的体积量为脱氢乙酸以毫摩尔计的物质的量的7～10倍。优选地，1，3，6-萘三磺酸与脱氢乙酸的添加摩尔比为(0.04～0.07)：1。优选地，上述的1，3，6-萘三磺酸，其结构式如下：利用1，3，6-萘三磺酸催化脱氢乙酸和芳香胺制备4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物的反应式如下：其中芳香胺为4-硝基苯胺、苯甲胺、4-氯苯胺、2-氯苯胺、3-氯苯胺、4-氟苯胺、4-甲基-3-氯苯胺、4-甲基苯胺、4-甲氧基苯胺中的任一种。3.有益效果相比于现有技术，本专利技术的有益效果为：(1)本专利技术提供的高纯度医药中间体的制备方法，以异丙醇水溶液为反应溶剂，其可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度医药中间体的制备方法，所述的医药中间体为体4‑羟基‑6‑甲基‑[1‑(苯基亚氨基)乙基]‑2H‑吡喃‑2‑酮衍生物，其特征在于：以脱氢乙酸和芳香胺为原料，在异丙醇水溶液中，经催化剂催化缩合，得到4‑羟基‑6‑甲基‑[1‑(苯基亚氨基)乙基]‑2H‑吡喃‑2‑酮衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度医药中间体的制备方法，所述的医药中间体为体4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物，其特征在于：以脱氢乙酸和芳香胺为原料，在异丙醇水溶液中，经催化剂催化缩合，得到4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物。2.根据权利要求1所述的高纯度医药中间体的制备方法，其特征在于：所述异丙醇水溶液的体积比浓度为46％～55％。3.根据权利要求2所述的高纯度医药中间体的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：将脱氢乙酸、芳香胺以及催化剂加入异丙醇水溶液中，混匀，加热回流，冷却静置，分离出固体产物，真空干燥，即得4-羟基-6-甲基-[1-(苯基亚氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物。4.根据权利要求2所述的高纯度医药中间体的制备方法，其特征在于：真空干燥前，利用无水乙醇对静置析出的固体产物进行洗涤。5.根据权利要求2所述的高纯度医药中间体的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈智培，
申请(专利权)人：南京欣久医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32