一种硫代酰胺衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种硫代酰胺衍生物，其结构式如式(I)或式(II)所示；本发明专利技术还提供了所述硫代酰胺衍生物的制备方法，包括：以碱金属盐作为碱，将胺与烯烃和硫磺直接偶联，通过碱的选择，可用相同原料合成结构式如式(I)或式(II)所示的两种不同硫代酰胺衍生物。本发明专利技术提供的制备方法，其原料廉价易得，合成方法简单，可大大降低成本。本发明专利技术提供的硫代酰胺衍生物可应用于生物活性分子以及药物合成等领域，具有广泛的用途。

Preparation of a Thioamide Derivative

【技术实现步骤摘要】
一种硫代酰胺衍生物的制备方法本申请是“一种硫代酰胺衍生物及其制备方法”的分案申请，原申请的申请日为2018年4月26日，原申请的申请号为201810385848.9。
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种硫代酰胺衍生物及其制备方法。
技术介绍
含硫代酰胺结构的化合物广泛存在于生物活性分子以及一些药物中，如临床用于治疗甲亢的硫酰胺类药物有甲亢平(CMZ)、甲基硫脲吡啶、他巴唑(MMI)和丙基硫脲吡啶(PTU)。此外，在有机合成中，硫代酰胺作为一种重要的合成子，许多有机化合物如酰胺、含硫杂环(如噻吩、噻二唑、噻唑和噻唑啉)脒都可以通过硫代酰胺作为原料进行合成，因此化学家也在不断努力探索基于硫代酰胺的新型结构及其新的合成方法。目前，以有机胺为原料合成含硫代酰胺衍生物的方法包括：(1)用苯胺与苯甲醛和硫磺在碳酸钾作用下偶联得到(H.Xu,H.Deng,Z.Li,H.Xiang,X.Zhou,Eur.J.Org.Chem.2013,7054.)，该方法存在的主要问题是反应原料中苯甲醛易对环境造成污染。(2)苯甲醛与仲胺和硫磺在微波的作用下生成(O.I.Zubruyev,N.Stiasni,C.O.Kappe,J.Comb.Chem.2003,5,145.)，该方法需要微波来促进反应的进行，工业化生产会增加生产成本，同时对环境存在电离辐射的潜在影响。(3)苯甲醛与酰胺和硫磺在碱DBU的催化作用下得到(W.Liu,C.Cui,H.Liu,BeilsteinJ.Org.Chem.2015,11,1721)，该方法中的原料对环境造成污染且DBU作为强碱，具有很强的腐蚀性，对工艺设备要求极高。(4)苯乙腈与N,N-二甲基甲酰胺和硫磺在铜的催化作用下生成(Y.Qu,Z.Li,H.Xiang,X.Zhou,Adv.Synth.Catal.2013,355,3141.)，该方法需要金属铜作为催化剂。(5)苄胺与2-苯乙胺和硫磺在110-130℃直接生成(T.B.Nguyen,L.Ermolenko,A.Al-Mourabit,Org.Lett.2012,14,4274.)；该方法操作简单、易行，但是只适合于苄胺，适用面过窄。(6)用苯乙炔与胺和硫磺在吡啶作用下偶联也可合成(T.B.M.Q.Tran,L.Ermolenko,A.Al-Mourabit,Org.Lett.2014,16,310.)，但该方法中的原料炔价格昂贵，生产成本高。以上方法存在许多的不足：包括反应所用试剂毒性或腐蚀性较强、原料不易获取、反应工艺要求苛刻、生产成本高、环境污染等。因此需要开发新方法制备硫代酰胺衍生物。
技术实现思路
本专利技术提供了一类及其重要的有机合成中间体——硫代酰胺衍生物，同时提供了其制备方法，最重要的是，本专利技术提供的制备方法可以通过不同碱的选择，利用相同原料合成完全不同的硫代酰胺衍生物。所述的硫代酰胺衍生物，其结构式如式(I)或式(II)所示：其中，R1为芳香基；R3为H、C1～12烷基或芳香基；R2为H、碳原子数为1～3的饱和烷基或卤素原子。所述的芳香基，简称芳基，指任何从简单芳香环衍生出的官能团或取代基。最简单的芳基是苯基(Phenyl)，被用来描述未被取代的芳基，但出于概括和简练的原因含有取代基的芳香环仍然统称为芳基。一种硫代酰胺衍生物的制备方法，包括：在有机溶剂中，在惰性气体保护，氟化钾或醋酸盐作用下，芳香胺、烯烃和硫磺反应，反应结束后，经后处理得结构式如式(I)所示的硫代酰胺衍生物；或，在有机溶剂中，在惰性气体保护，磷酸三钾的作用下，芳香胺、烯烃和硫磺反应，反应结束后，经后处理得结构式如式(II)所示的硫代酰胺衍生物；或，在有机溶剂中，在惰性气体保护，碳酸盐或氢氧化物的作用下，芳香胺、烯烃和硫磺反应，反应结束后，经后处理得结构式如式(I)和(II)所示的硫代酰胺衍生物；或，在有机溶剂中，在惰性气体保护，磷酸三钾、碳酸盐或氢氧化物的作用下，脂肪胺/铵盐、烯烃和硫磺反应，反应结束后，经后处理得结构式如式(II)所示的硫代酰胺衍生物。所述的铵盐为碳酸氢铵；所述的脂肪胺为碳原子数为1～12；所述的芳香胺的结构式如式(III)所示：所述烯烃的结构式如式(IV)所示：其中，R4为H、碳原子数为1～3的饱和烷基、卤素原子、羟基、硝基三氟甲基或苯氧基；R2的定义与式(I)或式(II)中R2的定义相同。本专利技术提供的制备方法的反应原理为：硫磺S8在KF或醋酸盐的作用下先生成S3自由基负离子，在芳香胺存在时与烯烃加成形成胺取代的1,2,3-trithiolane，分解后得到结构式如式(I)所示的硫代酰胺衍生物。而芳香胺/脂肪胺/铵盐和烯烃在K3PO4作用下先生成N-芳基苯乙胺/N-烷基苯乙胺/苯乙胺，然后氮原子邻位亚甲基被硫氧化形成C＝S键，从而得到结构式如式(II)所示硫代酰胺衍生物。而芳香胺、烯烃和硫磺S8在碳酸盐或氢氧化物作用下，会同时发生上述两类反应，生成结构式如式(I)和式(II)所示的硫代酰胺衍生物。但是脂肪胺/铵盐、烯烃和硫磺S8在磷酸三钾、碳酸盐或氢氧化物作用下，只能生成结构式如式(II)所示硫代酰胺衍生物。所述的芳香胺与烯烃、硫磺的摩尔比为1:1～4:1～6；所述的脂肪胺/铵盐与烯烃、硫磺的摩尔比也为1:1～4:1～6。所述氟化钾、磷酸三钾、醋酸盐、碳酸盐或氢氧化物与芳香胺的摩尔比为1～3:1；所述氟化钾、磷酸三钾、醋酸盐、碳酸盐或氢氧化物与脂肪胺/铵盐的摩尔比也为1～3:1。碱金属盐作为碱的催化作用好，目标产物的产率高，同时考虑催化剂的成本，所述的醋酸盐优选为醋酸钠或醋酸钾；所述的碳酸盐优选为碳酸钠或碳酸钾；所述的氢氧化物优选为氢氧化钠或氢氧化钾。所述的反应温度为60～120℃，反应的时间为10～30小时；进一步地，为加大反应程度，提高目标产物产率，所述的反应温度优选为100～120℃，反应的时间优选为24～30小时。所述的有机溶剂为乙醇、二甲基亚砜或丙酮。所述的有机溶剂的用量无特别严格的要求，能将原料充分分散溶解即可，一般100mg的原料溶剂用量为2.5mL左右。所述的后处理操作，包括：过滤除去不溶物，水洗，萃取，旋干溶剂，然后使用柱色谱进行分离。本专利技术涉及的后处理各步骤采用现有常规方法，萃取剂或柱色谱分离的淋洗剂为常用有机溶剂，只要不与产物发生反应都可以，作为优选，所用萃取剂为乙酸乙酯；柱色谱分离的淋洗剂为体积比为1:50-1:3的乙酸乙酯与石油醚混合液。本专利技术提供的硫代酰胺衍生物可应用于生物活性分子以及药物合成等领域，具有广泛的用途。进一步地，本专利技术提供的上述硫代酰胺衍生物可应用于制备治疗甲亢的硫酰胺类药物等。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术方法以碱金属盐作为碱，将胺与烯烃和硫磺直接偶联，通过碱的选择，可用相同原料合成两种不同硫代酰胺衍生物；(2)本专利技术提供的制备方法，操作简单、易行，原料廉价易得，工业化生产不同的硫代酰胺衍生物工艺设备无需变更，极大降低了工艺成本。具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术提供的一种硫代酰胺衍生物及其制备方法进行具体描述，但本专利技术并不限于这些实施例，该领域技术人员在本专利技术核心指导思想下做出的非本质改进和调整，仍然属于本专利技术的保护范围。实施例1在干燥的25本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硫代酰胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：在二甲基亚砜中，在惰性气体保护，磷酸三钾的作用下，芳香胺/铵盐/脂肪胺与烯烃和硫磺反应，反应结束后，经后处理得硫代酰胺衍生物；所述的硫代酰胺衍生物的结构式如式(II)所示：

【技术特征摘要】
1.一种硫代酰胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：在二甲基亚砜中，在惰性气体保护，磷酸三钾的作用下，芳香胺/铵盐/脂肪胺与烯烃和硫磺反应，反应结束后，经后处理得硫代酰胺衍生物；所述的硫代酰胺衍生物的结构式如式(II)所示：所述的铵盐为碳酸氢铵；所述的脂肪胺的碳原子数为1～12；所述的芳香胺的结构式如式(III)所示：所述烯烃的结构式如式(IV)所示：其中，R3为H、C1～12烷基或R4为H、碳原子数为1～3的饱和烷基、卤素原子、羟基、硝基、三氟甲基或苯氧基；R2为H、碳原子数为1～3的饱和烷基或卤素原子。2.一种硫代酰胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：在二甲基亚砜中，在惰性气体保护，碳酸盐或氢氧化物的作用下，铵盐/脂肪胺、烯烃和硫磺反应，反应结束后，经后处理得硫代酰胺衍生物；所述的硫代酰胺衍生物的结构式如式(II)所示：所述的铵盐为碳酸氢铵；所述的脂肪胺为碳原子数为1～12；所述烯烃的结构式如式(IV)所示：其中，R3为H或C1～12烷基；R...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈万芝，张平顺，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33