具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物及其制备方法和应用技术

技术编号:21132459 阅读:9 留言:0更新日期:2019-05-18 02:36
本发明专利技术公开了一种具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物及其制备方法和应用,属于抗肿瘤药物的合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为:具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物,其结构式如下:

Paeonol benzoxazines with antitumor activity and their preparation methods and Applications

The invention discloses a paeonol benzoxazine compound with antineoplastic activity, a preparation method and application thereof, belonging to the technical field of synthesis of antineoplastic drugs. The main points of the technical scheme of the invention are: paeonol benzoxazine compounds with anti-tumor activity, the structure of which is as follows:

【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于肺癌和宫颈癌治疗药物的合成
,具体涉及一种具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
牡丹皮是我特有的资源,据《本草纲目》记载,牡丹皮味辛寒、无积、主治寒热、中风症、惊痛邪气,安五脏、疗痛疮、久服轻身益寿。丹皮酚(Paeonol)又称牡丹酚,是毛茛科植物牡丹根皮的主要有效成分,在牡丹根皮中的含量约占根皮重量的4%-7.5%。丹皮酚的分子式为C9H10O3,化学名称为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮,其化学结构式如下所示,分子量为166.18,熔点为51±1℃,是一种小分子的酚类化合物,呈自色针状结晶,具有低熔点、易挥发及水溶性差等特性。丹皮酚的化学结构式近年来的研究表明,丹皮酚具有解热、镇痛、抗氧化、抗心律失常、抗动脉样硬化、改善微循环、保护缺血组织、增强免疫力、抗菌、抗肿瘤等作用。近代药理和临床研究指出:(1)丹皮酚具有治疗高血压和保护缺血灌注心肌SOD活性的作用;(2)吸收的丹皮酚能使毛细血管扩张,加快红细胞流速,从而改善局部循环;(3)丹皮酚对大肠杆菌、链球菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌等具有明显的作用;(4)抑制红细胞渗透和溶血,增加机体非特异性免疫;(5)丹皮酚对多种皮肤病包括湿疹、皮炎、荨麻疹等疗效其佳,其在医药、香料、化工领域具有广泛的用途,被用于多种日用化妆品、牙膏、妇女及婴儿卫生用品、食品添加剂等。随着对丹皮酚及其衍生物的合成及药理作用不断的深入研究,极大的推动了丹皮酚的临床使用。计春燕应用噻唑蓝(MTT)法检测并观察丹皮酚与化疗药物的协同作用,发现丹皮酚能够有效抑制HT-29细胞增殖,且与药物浓度及作用时间呈正相依赖关系;低浓度的丹皮酚与化疗药物协同用药,可产生较强的抑制增殖作用,表明丹皮酚具有直接抗肿瘤的作用,低浓度丹皮酚与化疗药物具有协同作用。孙国平采用MTT法检测丹皮酚对体外培养的肿瘤细胞的增殖抑制作用,结果表明丹皮酚的抑制作用随药物浓度的增高而增强,有明显的剂量构效关系;还发现丹皮酚对癌细胞的增殖抑制作用有明显的时间关系,作用时间的延长,抑制作用也越强。根据药物拼合原理,将两个或多个具有不同生物活性的片段连接在同一个分子中设计合成的药物分子能够通过结合不同的生物靶点发挥良好的药效作用。据此原理,将具有生物活性的苯并噁嗪环通过环加成反应接入到丹皮酚中,合成一系列丹皮酚并苯并噁嗪类化合物,经初步的生物活性测试,发现所合成的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物都具有比丹皮酚更好的抗肿瘤活性,这些化合物可以用于抑制人非小细胞肺癌细胞NCI-H1299细胞和人宫颈癌HeLa细胞的生长,因而对人类研究肺腺癌以及宫颈癌的治疗起到至关重要的促进作用,使其在医药领域具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物。本专利技术解决的另一个技术问题是提供了一种操作简单、反应温和、易于控制且目标产物收率较高的具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物的制备方法。本专利技术还解决的技术问题是提供了具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物在制备治疗人类肺腺癌或/和宫颈癌药物中的应用。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案,具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物,其特征在于其结构式为:其中R为苯基、取代苯基或萘基,该取代苯基苯环上的取代基为卤原子、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、硝基或羟基,n为0~4之间的任意一个整数。本专利技术所述的具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物的制备方法,其特征在于具体步骤为:步骤S1:1-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮的合成将丹皮酚和浓硫酸置于反应容器中,于-15℃滴加浓硝酸,滴加完毕后于室温反应制得产物1-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮;步骤S2:1-(3-氨基-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮的合成将1-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮和冰乙酸置于反应容器中,待其溶解后在冰水浴条件下加入锌粉,于室温搅拌反应制得产物1-(3-氨基-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮;步骤S3:8-乙酰基-5-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成将8-乙酰基-5-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮和二氯乙烷置于反应容器中,于0℃加入氯乙酰氯,TLC监控其反应完毕后旋干溶剂,加入DMF和无水碳酸钾,于室温反应制得产物8-乙酰基-5-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;步骤S4:8-乙酰基-5-甲氧基-4-(丙-2-炔基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成将8-乙酰基-5-甲氧基-4-(丙-2-炔基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮、3-溴丙炔、无水碳酸钾和DMF置于反应容器中,于室温反应制得产物8-乙酰基-5-甲氧基-4-(丙-2-炔基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;步骤S5:丹皮酚并苯并噁嗪类化合物的合成在反应器中依次加入8-乙酰基-5-甲氧基-4-(丙-2-炔基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮、叔丁醇与水的混合溶液、苯基叠氮类化合物和抗坏血酸钠,再加入催化剂Cu(CH3COO)2·H2O,于室温反应制得目标产物丹皮酚并苯并噁嗪类化合物。本专利技术所述的具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物的制备方法,其特征在于具体步骤为:步骤S1:1-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮的合成将120mmol丹皮酚和100mL浓硫酸置于500mL的反应瓶中,于-15℃滴加5.4mL浓硝酸,滴加完毕后于室温反应,TLC监控反应,待反应完毕,将反应液倒入500mL冰水中,抽滤,烘干滤饼,柱层析纯化得到黄色固体1-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮5.91g,收率为23%;步骤S2:1-(3-氨基-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮的合成将25mmol1-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮和25mL冰乙酸置于100mL的反应瓶中,待其溶解后于冰水浴中加入0.25mol锌粉,于室温搅拌反应,TLC监控反应,待反应完毕,中和反应,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,抽滤旋干,柱层析纯化得到姜黄色颗粒状粉末固体1-(3-氨基-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮2.62g,收率为58%;步骤S3:8-乙酰基-5-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成将15mmol8-乙酰基-5-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮和40mL二氯乙烷置于100mL的反应瓶中,于0℃加入16.5mmol氯乙酰氯,TLC监控其反应完毕后旋干溶剂,加入30mLDMF和18mmol无水碳酸钾于室温反应,TLC监控反应,待反应完毕,水洗DMF三次,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,抽滤旋干,柱层析纯化得到白色固体8-乙酰基-5-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮2.84g,收率为86%;步骤S4:8-乙酰基-5-甲氧基-4-(丙-2-炔基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成将10mmol8-乙酰基-5-甲氧基-4-(丙-2-炔基)-2H-苯本文档来自技高网
...

【技术保护点】
1.具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物,其特征在于其结构式为:

【技术特征摘要】
1.具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物,其特征在于其结构式为:其中R为苯基、取代苯基或萘基,该取代苯基苯环上的取代基为卤原子、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、硝基或羟基,n为0~4之间的任意一个整数。2.一种权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物的制备方法,其特征在于具体步骤为:步骤S1:1-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮的合成将丹皮酚和浓硫酸置于反应容器中,于-15℃滴加浓硝酸,滴加完毕后于室温反应制得产物1-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮;步骤S2:1-(3-氨基-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮的合成将1-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮和冰乙酸置于反应容器中,待其溶解后在冰水浴条件下加入锌粉,于室温搅拌反应制得产物1-(3-氨基-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮;步骤S3:8-乙酰基-5-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成将8-乙酰基-5-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮和二氯乙烷置于反应容器中,于0℃加入氯乙酰氯,TLC监控其反应完毕后旋干溶剂,加入DMF和无水碳酸钾,于室温反应制得产物8-乙酰基-5-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;步骤S4:8-乙酰基-5-甲氧基-4-(丙-2-炔基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成将8-乙酰基-5-甲氧基-4-(丙-2-炔基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮、3-溴丙炔、无水碳酸钾和DMF置于反应容器中,于室温反应制得产物8-乙酰基-5-甲氧基-4-(丙-2-炔基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮;步骤S5:丹皮酚并苯并噁嗪类化合物的合成在反应器中依次加入8-乙酰基-5-甲氧基-4-(丙-2-炔基)-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮、叔丁醇与水的混合溶液、苯基叠氮类化合物和抗坏血酸钠,再加入催化剂Cu(CH3COO)2·H2O,于室温反应制得目标产物丹皮酚并苯并噁嗪类化合物。3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的丹皮酚并苯并噁嗪类化合物的制备方法,其特征在于具体步骤为:步骤S1:1-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮的合成将120mmol丹皮酚和100mL浓硫酸置于500mL的反应瓶中,于-15℃滴加5.4mL浓硝酸,滴加完毕后于室温反应,TLC监控反应,待反应完毕,将反应液倒入500mL冰水中,抽滤,烘干滤饼,柱层析纯化得到黄色固体1-(2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮5.91g,收率为23%;步骤S2:1-(3-氨基-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员:张玮玮杨婷婷李敬姜玉钦石鑫徐桂清李伟
申请(专利权)人:河南师范大学
类型:发明
国别省市:河南,41

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1