高效稳定的Vγ9Vδ2 T细胞的小分子激动剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物作为高效稳定的Vγ9Vδ2 T细胞的小分子激动剂，其中各基团定义如说明书和权利要求书所详述。本发明专利技术还涉及含有式(I)化合物的药物组合物以及它们在治疗增殖性疾病中的用途。

Efficient and stable small-molecule agonists for V gamma 9V Delta 2T cells

The present invention relates to formula (I) compounds as small molecule agonists for highly efficient and stable Vgam9VDelta2 T cells, in which the definitions of groups are detailed in the instructions and claims. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing formula (I) compounds and their use in the treatment of proliferative diseases.

【技术实现步骤摘要】
高效稳定的Vγ9Vδ2T细胞的小分子激动剂
本专利技术涉及作为Vγ9Vδ2T细胞增殖的磷抗原激动剂。
技术介绍
Vγ9Vδ2T细胞是γδT细胞中常见的亚型，相对于T细胞的另一亚型且只能感应多肽类抗原的αβT细胞而言，Vγ9Vδ2T细胞不依赖抗原加工和抗原递呈细胞呈现的组织相容性抗原(MHC)的限制，由此其能检测和响应非多肽类的抗原如一些小分子磷抗原。目前，临床试验已评价了以γδT细胞为基础的免疫疗法对多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、肾癌和肺癌在内的实体瘤的有效性和安全性，所以使用磷抗原刺激Vγ9Vδ2T细胞进而进行肿瘤治疗成为了研究热点。目前已经发展了两类激动剂：(1)直接磷抗原，主要为类异戊二烯生物合成的中间体如HMBPP，IPP(异戊烯焦磷酸)及其衍生物，其中BrHPP是第一个合成且最终作为临床候选的直接磷抗原，这些化合物通过BTN3A1(嗜乳脂蛋白亚家族3成员A1)直接激活Vγ9Vδ2T细胞。(2)间接激动剂，为一些含氮类的双膦酸药物，其通过抑制FPPS(法尼基焦磷酸合酶)使IPP累积进而激活Vγ9Vδ2T细胞来发挥免疫疗效。尽管Vγ9Vδ2T细胞在治疗癌症(包括感染性疾病)角色明确，但是由于该细胞在人体血液中仅占T淋巴细胞总数的2-10％，而且小分子激活γδT细胞的机制尚不明确，人源化小鼠模型难以建立，IPP在肿瘤细胞中的广泛存在使γδT细胞对磷抗原反应性较弱以及现在发展的磷抗原具有不利的药代动力学性质等，使得利用γδT细胞来免疫治疗癌症遇到了很多问题。所以从晶体结构及机制研究出发来发展具备良好成药性的Vγ9Vδ2T细胞激动剂对于肿瘤免疫治疗有重要意义。
技术实现思路
本专利技术涉及通过抗原递呈分子BTN3A1激活Vγ9Vδ2T细胞进行免疫治疗的磷抗原激动剂。在一个方面，本专利技术提供了式(I)化合物：其中，X选自CRaRb、NRa、O或S；其中Ra和Rb独立地选自H、卤素、-OH、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C10酰基或(CH2)pR’，或者Ra和Rb一起形成＝O、＝S或＝N2；其中R’选自C3-C7环烷基、3至7元杂环基、C6-C10芳基或5至6元杂芳基，p为0、1或2；Y选自-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2NH-或-P(O)(OM)O-；为单键或双键；R1为H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C10酰基；R2选自H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C10酰基或(CH2)qR”，其中R”选自C3-C7环烷基、3至7元杂环基、C6-C10芳基或5至6元杂芳基，q为0、1或2；R3选自H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C10酰基、C3-C7环烷基、3至7元杂环基、C6-C10芳基、5至6元杂芳基或为下式(x)：其中R4选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、3至7元杂环基、C6-C10芳基或5至6元杂芳基；R5选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C1-C6卤代烷基；Z选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、ORc或NRdRe；其中Rc选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C10酰基或羟基保护基，Rd和Re独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基或磺酰基，或者Rd、Re和它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至6元杂芳基；当R3为式(x)时，R1和R4可以与它们所连接的原子一起形成C6-C10芳基或5至6元杂芳基；M为H或阳离子；m为0、1、2、3或4；其中上述R1、R2、R3、R4和R5任选被R1a、R2a、R3a、R4a和R5a取代，它们任选地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、ORf、C3-C7环烷基、3至7元杂环基、C6-C10芳基或5至6元杂芳基，其中Rf选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、3至7元杂环基、C6-C10芳基或5至6元杂芳基；或其药学上可接受的盐或几何异构体；前提是式(I)化合物不为以下化合物：在另一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或几何异构体，和药学上可接受的赋形剂。在另一个方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或几何异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。在另一个方面，本专利技术提供了包含本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或几何异构体，和其它治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的试剂盒。在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或几何异构体在制备用于治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途。在另一个方面，本专利技术提供了在受试者中治疗和/或预防增殖性疾病的方法，包括向所述受试者给药本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或几何异构体或本专利技术组合物。在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或几何异构体或本专利技术组合物，其用于治疗和/或预防增殖性疾病。在具体实施方案中，本文所述的增殖性疾病包括但不限于癌症、心血管障碍、感染性疾病、慢性炎性疾病、自身免疫障碍和其它细胞增殖障碍。更具体地，所述癌症包括但不限于实体瘤和血液恶性肿瘤，例如乳腺癌，神经母细胞瘤、恶性横纹肌瘤、高分化和去分化的脂肪肉瘤、胶质瘤、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、胃肠道基质瘤(GIST)、肝细胞癌、前列腺瘤、肉瘤、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、淋巴瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤。在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或几何异构体或本专利技术组合物在制备用于活化Vγ9Vδ2T细胞或促进细胞因子TNF-α和IFN-γ释放的药物中的用途。在另一个方面，本专利技术提供了在受试者中活化Vγ9Vδ2T细胞或促进细胞因子TNF-α和IFN-γ释放的方法，包括向所述受试者给药本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或几何异构体或本专利技术组合物。在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或几何异构体或本专利技术组合物，其用于活化Vγ9Vδ2T细胞或促进细胞因子TNF-α和IFN-γ释放。由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本专利技术的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。附图说明图1：BTN3A1胞内段(B30.2)与HMBPP的晶体结构。图2：BTN3A3胞内段的结构。图3：BTN3A1与BTN3A3结构比对。图4：HMBPP和HMBpCCl2p(本专利技术化合物TH-Z132)在小鼠血液中的稳定性。图5：本专利技术化合物对γδT细胞的活化作用。具体实施方式定义化学定义下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。当列出数值范围时，既定包括每个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物：

【技术特征摘要】
2017.10.11 CN 20171094368571.式(I)化合物：其中，X选自CRaRb、NRa、O或S；其中Ra和Rb独立地选自H、卤素、-OH、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C10酰基或(CH2)pR’，或者Ra和Rb一起形成＝O、＝S或＝N2；其中R’选自C3-C7环烷基、3至7元杂环基、C6-C10芳基或5至6元杂芳基，p为0、1或2；Y选自-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2NH-或-P(O)(OM)O-；为单键或双键；R1为H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C10酰基；R2选自H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C10酰基或(CH2)qR”，其中R”选自C3-C7环烷基、3至7元杂环基、C6-C10芳基或5至6元杂芳基，q为0、1或2；R3选自H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C10酰基、C3-C7环烷基、3至7元杂环基、C6-C10芳基、5至6元杂芳基或为下式(x)：其中R4选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、3至7元杂环基、C6-C10芳基或5至6元杂芳基；R5选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C1-C6卤代烷基；Z选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、ORc或NRdRe；其中Rc选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C10酰基或羟基保护基，Rd和Re独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基或磺酰基，或者Rd、Re和它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至6元杂芳基；当R3为式(x)时，R1和R4可以与它们所连接的原子一起形成C6-C10芳基或5至6元杂芳基；M为H或阳离子；m为0、1、2、3或4；其中上述R1、R2、R3、R4和R5任选被R1a、R2a、R3a、R4a和R5a取代，它们任选地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、ORf、C3-C7环烷基、3至7元杂环基、C6-C10芳基或5至6元杂芳基，其中Rf选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、3至7元杂环基、C6-C10芳基或5至6元杂芳基；或其药学上可接受的盐或几何异构体；前提是式(I)化合物不为以下化合物：2.式(II)化合物：其中，X选自CRaRb、NRa、O或S；其中Ra和Rb独立地选自H、卤素、-OH、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C10酰基或(CH2)pR’，或者Ra和Rb一起形成＝O、＝S或＝N2；其中R’选自C3-C7环烷基、3至7元杂环基、C6-C10芳基或5至6元杂芳基，p为0、1或2；其中Ra和Rb不同时为H；Y选自-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2NH-或-P(O)(OM)O-；R1为H、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C10酰基；R2选自H、卤素、C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：张永辉，李丽平，周晓英，杨芸芸，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京,11