N-芳基磺酰胺类化合物，其药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开一类由以下通式I表示的N‑芳基磺酰胺类化合物，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备用于治疗与Lp‑PLA2酶活性有关疾病的药物中的用途。

N-aryl sulfonamides, their pharmaceutical compositions and their applications

The present invention discloses a class of N aryl sulfonamide compounds expressed by general formula I below, pharmaceutical compositions with these compounds as active ingredients, and their use in the preparation of drugs for treating diseases related to Lp PLA2 enzyme activity.

【技术实现步骤摘要】
N-芳基磺酰胺类化合物，其药物组合物及其用途
本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及一类结构新颖的N-芳基磺酰胺类化合物，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备用于治疗与Lp-PLA2酶活性有关疾病的药物中的应用。
技术介绍
磷脂酶A2超家族的G7家族(GVII)包含GVIIA和GVIIB两个亚家族。GVIIA亚家族，即脂蛋白相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)，由于它最早被发现能够水解血小板激活因子(PAF)及其类似物SN-2位的酯键，因此也被称为血小板激活因子乙酰水解酶(PAF-AH)。Lp-PLA2是一种外分泌酶，主要由炎症细胞分泌，如巨噬细胞、淋巴细胞和单核细胞等。该酶含有441个氨基酸，相对分子质量为45kD。VIIB亚家族又称血小板激活因子乙酰水解酶II(PAF-AHII)，是一种胞浆酶，相对分子质量为40kD，在N末端含有一个豆蔻酰化位点，与Lp-PLA2相比，具有41％的氨基酸同源性和高度相似的底物特异性(Chem.Rev2011,111,6130–6185)。人血浆中80％的Lp-PLA2与低密度脂蛋白(LDL)结合，20％的Lp-PLA2与高密度脂蛋白(HDL)结合。Lp-PLA2对于氧化受损的磷脂具有较强的亲和力，能够迅速地将它们水解，产生一些具有促炎作用的刺激物，如氧化的磷脂酰胆碱水解成为溶血磷脂胆碱(lyso-PC)以及氧化非酯化脂肪酸(ox-NEFA)，从而启动包括内皮细胞、平滑肌细胞、单核/巨噬细胞、T细胞和嗜中性粒细胞在内的多种细胞的发炎/免疫反应(TheEnzymes.Volume38,ISSN:1874-6047)。氧化的脂质在Lp-PLA2的参与下水解成为炎症特性物质这一过程，可能会引起多种疾病的发生。这其中包括动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、中风、心肌梗死、缺血再灌注损伤、糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、阿尔茨海默症、多发性硬化症、败血症。因此，Lp-PLA2抑制剂可能普遍适用于干扰这些疾病的发生或发展(CurrPharmDes2014；20:6256–6269.)。动脉粥样硬化的病理学机制主要包括血脂水平异常、氧化应激、血管内皮细胞炎症和功能紊乱等。从最初斑块的形成到不稳定，再到随后斑块的破裂，炎症和氧化应激在动脉粥样硬化的发生和发展过程中发挥了重要作用。因此，抑制动脉粥样硬化的炎症因子是治疗该疾病的新途径。有研究表明，在糖尿病高胆固醇猪模型上进行的实验证实Lp-PLA2抑制剂能够影响糖尿病/高胆固醇猪的动脉硬化斑块体积、组成和基因表达的情况，并且有效抑制动脉粥样硬化斑块的继续生长(JournalofAmericanHeartAssociation2015；4:e001477)。一些流行病学研究也揭示了血浆中Lp-PLA2水平与心血管疾病风险之间的正相关关系。一项名为WestofScotlandCoronaryPreventionStudy(WOSCOPS)巢式病例对照研究，招募了580名曾发生心肌梗塞、缺血性再灌注或者冠心病相关死亡的人群以及1168名对照者，第一次证明了Lp-PLA2水平与冠心病(CHD)事件的关系，指出Lp-PLA2是独立的冠心病预测风险因子，除与LDL表现正相关外，与血纤蛋白原的相关性很小，与C反应蛋白、白细胞数和其它风险因子几乎都没有相关性，其水平也不受吸烟的影响。Lp-PLA2水平每升高一个标准偏差，冠心病事件发生率将增加22％。与之类似的MonitoringofTrendsandDeterminantsinCardiovascularDisease(MONICA)-Augsburgcohort研究和Rotterdams研究，都在不同程度上揭示了Lp-PLA2水平与心血管事件发生的强正相关性。此外，一些关于Lp-PLA2与缺血性脑卒中风险的研究表明，升高的Lp-PLA2水平可以引起多达两倍的患病风险(CurrentOpinioninPharmacology2006,6:154–161)。Lp-PLA2水解氧化的磷脂酰胆碱形成溶血磷脂胆碱(lyso-PC)等，这一过程激发了与lyso-PC这个前炎症因子有关的下游通路，诱导释放多种细胞毒性炎症细胞因子。当这些细胞毒性物质作用于脑部微血管内皮细胞时，会使得内皮细胞通透性增强，进而破坏血脑屏障(BBB)。而Lp-PLA2抑制剂能够通过抑制促炎物质的产生，减弱炎症反应，从而改善血脑屏障的通透性。因此，Lp-PLA2抑制剂或能用于治疗与血脑屏障通透性升高有关的疾病，例如但不仅限于多发性硬化症、阿尔兹海默症等。而当这些细胞毒性物质作用于神经元细胞时，可能会引起神经炎症。有研究表明一些神经退行性疾病，均表现出不同程度的神经炎症，抑制Lp-PLA2能够一定程度上缓解神经炎症，从而可能会改善包含但不仅限于帕金森和阿尔兹海默症在内的神经退行性疾病的状况(AnnualReviewofBiochemistry2005,74:29-52)。葛兰素史克公司研发的Lp-PLA2抑制剂rilapladib针对阿尔茨海默症的二期临床实验结果表明(Alzheimer’s&Dementia:TranslationalResearch&ClinicalInterventions12015,131-140)，Lp-PLA2抑制剂口服后安全有效，能够显著改善阿尔兹海默症患者的执行功能/工作记忆(EF/WM)(效应量：0.45；P＝0.026)。血液-视网膜屏障(BRB)由内屏障和外屏障组成。视网膜毛细血管内皮细胞之间的紧密连接形成血视网膜内屏障，色素上皮(RPE)细胞之间的紧密连接形成血视网膜外屏障。与血脑屏障类似，血液-视网膜屏障也能够有选择性地调控外来物质进入眼内组织，从而维持眼部的正常生理功能和能量代谢，是眼部关键的生物学屏障。糖尿病视网膜病(DR)病理基础是血视网膜内屏障的破坏。由于lyso-PC能够参与白细胞激活、诱导视网膜微血管的周细胞凋亡和内皮细胞功能失调，从而破坏BRB。临床调查指出，DR患者血清中lyso-PC含量较高(Atherosclerosis2008,196:931)。因此Lp-PLA2抑制剂可能通过抑制lyso-PC的产生，从而用于治疗糖尿病视网膜病变，例如但不仅限于糖尿病黄斑水肿、增殖性糖尿病视网膜病变等。葛兰素史克公司研发的Lp-PLA2抑制剂darapladib针对糖尿病黄斑水肿的IIa临床实验结果表明，Lp-PLA2抑制剂能够中等程度的提高糖尿病黄斑水肿患者的视力、降低视网膜黄斑中心厚度(Ophthalmology2015，122:990-996.)。研究显示视网膜神经退行性疾病例如但不仅限于青光眼以及年龄相关的黄斑变性(AMD)，均与视网膜的炎症反应有关，炎症因子TNF-α介导的信号通路可能在这两种疾病当中起着重要的作用。鉴于Lp-PLA2抑制剂可以阻断炎症细胞因子的释放，因此Lp-PLA2抑制剂或可以应用于青光眼以及AMD的治疗(EuropeanJournalofPharmacology2016,787:94-104)。有研究指出，Lyso-PC能够激活血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)(Proceedingsofth本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由以下通式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种由以下通式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐：在以上通式I中，R1、R2、R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、-(CH2)m-(C6-C10芳基)、氰基、C1-C6烷氧基、或卤素，其中，m为0-5的整数，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、羧基、或羟基；或者，R2与R1或R3连接与其相邻的环形成稠环芳基，所述稠环芳基任选地被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、或氰基取代；R4、R5、R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、或卤素，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、甲氧基、羧基、或羟基；R7为H或C1-C6烷基；R8、R9、R10各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，4-7元杂环基，卤素，硝基，未取代或被选自C1-C6烷基、4-7元杂环基中的1或2个取代基取代的氨基，-A-NR11-(C＝O)-R12或-B-(C＝O)-R13，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、4-7元杂环基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、4-7元杂环基、未取代的或被选自C1-C6烷基中的1或2个取代基取代的氨基、C3-C6环烷基、羟基、羧基或氨基甲酰基；并且优选地，R9、R10选自亲水性基团；A、B各自独立地不存在或选自C1-C6亚烷基和C1-C6烷氧基；R11选自氢或C1-C6烷基；R12选自C1-C6烷基、4-7元杂环基，所述C1-C6烷基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷氧基、或羟基；R13选自C1-C6烷氧基、未取代的或被选自C1-C6烷基中的1或2个取代基取代氨基、4-7元杂环基、或羟基，所述C1-C6烷氧基、4-7元杂环基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、4-7元杂环基、C3-C6环烷基、或羟基；或者，R9与R8或R10连接与其相邻的环形成稠环芳基，所述稠环芳基含有1-3个氮原子并任选地被氧代基团、卤素、或C1-C4烷基中的1-3个取代基取代；Y、Z、U、V各自独立地选自N或CH，且Y和Z不同时为N并且U和V不同时为N；X为-O-、-S-、或-NR14-，R14为氢或C1-C6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐，其中，R1、R2、R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基、-(CH2)m-(C6-C10芳基)、氰基、C1-C4烷氧基、或卤素，其中，m为0、1、2或3，所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、甲氧基、羧基、或羟基；优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、未取代或被氨基取代的甲氧基、未取代或被氨基取代的乙氧基、未取代或被氨基取代的丙氧基、氰基、苯基或苄基；或者，R2与R1或R3连接与其相邻的苯环形成萘基，所述萘基任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或氰基取代；优选地，R2与R1连接与其相邻的苯环形成β-萘基，所述β-萘基任选地被氟、氰基、甲氧基、或甲基取代；R4、R5、R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、氰基、C1-C4烷氧基、或卤素，所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基任选地被选自下组的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、甲氧基、羧基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈建华，许叶春，黄福宝，刘秋枫，王凯，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31