【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5’S-LNA核苷酸和寡核苷酸本专利技术涉及在糖环的5’-位上带有硫原子的LNA亚磷酰胺(phosphoramidite)结构单元、用于制备这种结构单元的方法和用于制备包含这种结构单元的寡核苷酸的方法。本专利技术由此特别地涉及式(I)的化合物其中R1是磷酸酯保护基;R2和R4一起形成-CH2O-、-CH2NH-、-CH2S-、-CH2N(ORp)-、-CHCH3O-、-C(CH3)2O-、-CH2C(=CH2)-、-CHCH3C(=CH2)-、-CHCH3S-、-CH2NRp-、-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH(CH2OCH3)O-、-CH(CH2CH3)O-或-CH2OCH2O-;R3是二烷基氨基;R5是硫羟基保护基;每个Rp是烷基;且Nu是任选包含被保护的伯氨基基团的核碱基(nucleobase)。使用寡脱氧核苷酸作为治疗剂,其中充分理解的Watson-Crick杂交原理被用于靶向互补RNA链,自1970年代后期开始以来取得了显著进展(P.C.Zamecnik,M.L.Stephenson,PNatlAcadSciUSA1978,75,280-284;S.T.Crooke,Antisensedrugtechnology:principles,strategies,andapplications,第2版,BocaRaton,FL:CRCPress,2008)。随后在合成寡核苷酸中引入了几种类型的化学修饰,以例如延长其半衰期、改善药代动力学、增强RNaseH活性、降低毒性或增强错配区分。最成功的修饰之一是引入硫代磷酸酯 ...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.27 IN 2016410256691.式(I)的化合物其中R1是磷酸酯保护基;R2和R4一起形成-CH2O-、-CH2NH-、-CH2S-、-CH2N(ORp)-、-CHCH3O-、-C(CH3)2O-、-CH2C(=CH2)-、-CHCH3C(=CH2)-、-CHCH3S-、-CH2NRp-、-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH(CH2OCH3)O-、-CH(CH2CH3)O-或-CH2OCH2O-;R3是二烷基氨基;R5是硫羟基保护基;每个Rp是烷基;且Nu是任选地包含被保护的伯氨基的核碱基。2.权利要求1的化合物,其中R1是氰基乙基或甲基。3.权利要求1或2的化合物,其中R2和R4一起形成-CH2O-。4.权利要求1-3任一项的化合物,其中R3是二异丙基氨基。5.权利要求1-4任一项的化合物,其中R5是三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基或4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基。6.权利要求1-5任一项的化合物,其中每个Rp独立地是甲基、乙基或丙基。7.权利要求1-6任一项的化合物,其中核碱基是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、5-甲基-胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶。8.权利要求1-7任一项的化合物,其中Nu是(A)、(B)、(C)或(D)其中R6是氢或所连接的氨基的保护基。9.权利要求的8的化合物,其中氨基的保护基是苯甲酰基、二甲基甲酰胺、乙酰基或异丁酰基。10.权利要求1-9任一项的化合物,其中Nu是(A1)、(B1)或(C1)11.用于制备如权利要求1-10任一项中所定义的式(I)化合物的方法,包括使式(II)的化合物在P(R3)2OR1和寡核苷酸合成活化剂存在下反应,其中R1至R5和Nu如权利要求1-10任一项中所定义。12.权利要求11的方法,其中权利要求11中所定义的式(II)化合物如下获得:使式(III)的化合物在R5X1和碱存在下反应,其中R2、R4、R5和Nu如权利要求1、3和5-10任一项中所定义,且其中X1是离去基团。13.权利要求12的方法,其中权利要求12中所定义的式(III)化合物如下获得:水解式(IV)的化合物其中R7是烷基、芳基、芳基烷基、取代的芳基或取代的芳基烷基,其中取代的芳基和取代的芳基烷基是在芳基上被1-3个取代基取代的芳基和芳基烷基,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基和卤素;且其中R2、R4和Nu如权利要求1、3和6-10任一项中所定义。14.权利要求13的方法,其中R7是苯基。15.权利要求13或14的方法,其中权利要求13中所定义的式(IV)化合物如下获得:使式(V)化合物在R7COSH、膦和脱水剂存在下反应,其中R7如权利要求13或14中所定义,且其中R2、R4和Nu如权利要求1、3和6-10任一项中所定义。16.权利要求15的方法,其中式(V)的化合物通过除去式(VI)化合物的羟基保护基R5得到,其中R5是羟基保护基,且其中R2、R4和Nu如权利要求1、3和6-10任一项中所定义。17.权利要求11的方法,其中权利要求11中所定义的式(II)化合物通过使式(VII)化合物在碱、亲核体和式(VIII)化合物存在下反应得到,其中R8是离去基团;R9是烷基;且R2、R4、R5和Nu如权利要求1、3和5-10任一项中所定义。18.权利要求17的方法,其中权利要求17中所定义的式(VII)化合物通过使权利要求15中所定义的式(V)化合物在R8X2和非亲核碱存在下反应得到,其中X2是离去基团,且R8是能够与式(V)化合物的5’羟基氧原子一起形成离去基团的基团。19.权利要求17或18的方法,其中权利要求17中所定义的式(VIII)化合物通过使R5X3在R9C(O)SH存在下反应得到,其中R5如权利要求1或5中所定义,R9如权利要求17中所定义,且X3是离去基团。20.权利要求11-19任一项的方法,其中寡核苷酸合成活化剂是唑类。21.权利要求11-20任一项的方法,其中寡核苷酸合成活化剂是1H-四唑、5-硝基苯基-1H-四唑(NPT)、5-乙硫基-1H-四唑(ETT)、5-苄硫基-1H-四唑(BTT)、5-甲硫基-1H-四唑(MTT)、5-巯基-四唑(MCT)或4,5-二氰基咪唑(DCI)。22.权利要求17-21任一项的方法,其中亲核体是NaOH、KOH、NaOMe、KOMe、甲胺或NH3。23.权利要求15-22任一项的方法,其中脱水剂是偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。24.权利要求12-23任一项的方法,其中膦是三苯...
【专利技术属性】
技术研发人员:K·布莱谢尔,J·杜施梅尔,G·萨哈,J·A·沙科赫,
申请(专利权)人:罗氏创新中心哥本哈根有限公司,
类型:发明
国别省市:丹麦,DK
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