一种艾瑞昔布的纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种艾瑞昔布的纯化方法，该方法包含以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤,该方法放大后工艺稳定，通过本发明专利技术提供的方法可以得到高纯度的符合药用标准的艾瑞昔布原料。

【技术实现步骤摘要】
一种艾瑞昔布的纯化方法
本专利技术涉及一种艾瑞昔布的纯化方法。技术背景艾瑞昔布，化学名为：N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢吡咯-2-酮，结构如式(I)所示：艾瑞昔布是选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，研究表明艾瑞昔布在人体内主要由细胞色素氧化酶CYP2C9代谢。现有技术CN1134413C、CN101386590A等公开了艾瑞昔布及类似物的制备方法但对纯化并未提及，CN101774958B公开了一种艾瑞昔布的晶型的制备方法，将任意晶型或无定型的艾瑞昔布固体在适量选自甲醇、乙醇、异丙醇等有机溶剂或其水溶液中加热溶解后慢慢冷却析晶，得到了艾瑞昔布Ⅰ晶型。按照现有制备工艺得到的艾瑞昔布样品颜色较深，一般为黄色或者黄绿色。而按照中国药典2010年版二部附录ⅣA(紫外-可见分光光度法)有关原料药吸光度标准：在430nm的波长处测吸光度应不大于0.23。故有色杂质的存在阻挡了本领域技术人员得到高品质的艾瑞昔布原料药。另外，在制备过程中，产品中会偶然出现未知单杂，其HPLC保留时间约为7.901min(相对保留时间为1.13)，艾瑞昔布HPLC的保留时间约为7.009min两者极性相近，给最终产品的纯化工作带来较高难度。因此，寻找新的纯化艾瑞昔布的方法，仍然具有显著的意义。
技术实现思路
本专利技术提供一种艾瑞昔布的纯化的方法，通过本专利技术提供的方法可得到高纯度的符合药用标准的艾瑞昔布药用原料。本专利技术提供的艾瑞昔布的纯化方法，包含以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤，其特征在于所述第一溶剂体系由至少一种选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙二醇甲醚、甲醇、乙醇的A溶剂和至少一种选自正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷、环戊烷、庚烷、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、氯苯、邻二氯苯、对二甲苯的B溶剂组成。本专利技术中所述艾瑞昔布粗品是指纯度未达到质量标准的艾瑞昔布原料，例如艾瑞昔布粗品的纯度小于96％，小于94％，小于93％，小于90％，小于85％，小于80％，对于艾瑞昔布粗品的纯度下限不做具体限定，是因为根据本专利技术提供的艾瑞昔布的纯化方法除杂效果显著，对于低纯度及高纯度的艾瑞昔布粗品均可以起到进一步纯化的作用。本专利技术所述的第一溶剂体系纯化瑞昔布粗品的步骤对于加料先后顺序没有具体的限制，即将艾瑞昔布粗品溶于A溶剂和/或B溶剂都包括在本专利技术的范围内。本专利技术的一些实施方案中，以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤包括：(1)将艾瑞昔布粗品溶于至少一种选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙二醇甲醚、甲醇、乙醇的A溶剂中，得艾瑞昔布粗品溶液；(2)艾瑞昔布粗品溶液与至少一种选自正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷、环戊烷、庚烷、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、氯苯、邻二氯苯、对二甲苯的B溶剂混合析出艾瑞昔布纯品。在本专利技术提供的纯化方法中，A溶剂对于艾瑞昔布的溶解性较好，B溶剂对于艾瑞昔布的溶解性较差。本专利技术提供的纯化方法中，第一溶剂体系中的A溶剂优选二氯甲烷、乙二醇甲醚、四氢呋喃、二氧六环、丙酮，最优选二氯甲烷。本专利技术提供的纯化方法的实施方案中，第一溶剂体系中的B溶剂优选正己烷、环己烷、乙醚、异丙醚，最优选正己烷。本专利技术提供的纯化方法的实施方案中，A溶剂与B溶剂的质量比为20:1-1:10，在非限制实施例中，A溶剂与B溶剂的质量比为20:1、10:1、20:3、5:1、4:1、10:3、20:7、5:2、20:9、2:1、20:11、5:3、20:13、10:7、4:3、5:4、20:17、10:9、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10，优选10:1-1:2，最优选5:1-1:1。本专利技术提供的纯化艾瑞昔布的方法中，艾瑞昔布粗品与A溶剂及B溶剂的质量比为1:1-20:0.1-15，优选1:3-15:1-10，最优选1:5-10:3-8。本专利技术提供的方法中其特征在于析出艾瑞昔布产品的步骤在降温条件下完成，本专利技术中所述在降温条件下应理解为温度控制在-20～25℃，在非限制实例中，温度控制在-20℃、-19℃、-18℃、-17℃、-16℃、-15℃、-14℃、-13℃、-12℃、-11℃、-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃，优选-15～15℃，最优选-10～10℃。本专利技术提供的艾瑞昔布的纯化方法还包括艾瑞昔布粗品溶液经硅藻土吸附过滤的步骤。本专利技术提供的艾瑞昔布的纯化方法还包括艾瑞昔布纯品与第一溶剂体系分离的步骤。本专利技术提供的艾瑞昔布的纯化方法，其特征在于制备艾瑞昔布粗品溶液任选在加热条件下完成。本专利技术提供的艾瑞昔布的纯化方法，其特征在于制备艾瑞昔布粗品溶液时任选包含活性炭吸附的步骤。本专利技术提供的艾瑞昔布的纯化方法，其特征在于以第一溶剂体系纯化粗品的操作重复一次或多次。本专利技术提供的艾瑞昔布的纯化方法，还包含以第二溶剂体系对艾瑞昔布粗品或者纯品重结晶的步骤，所述第二溶剂体系为至少一种选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯的有机溶剂或该有机溶剂的水溶液，有机溶剂优选乙醇、异丙醇，最优选乙醇。本专利技术还提供一种根据上述纯化方法制备的艾瑞昔布纯品，其特征在于所述艾瑞昔布纯品的纯度大于97％，在限制实例中，艾瑞昔布纯品的纯度大于97.00％、97.10％、97.20％、97.30％、97.40％、97.50％、97.60％、97.70％、97.80％、97.90％、98.00％、98.10％、98.20％、98.30％、98.40％、98.50％、98.52％、98.54％、98.56％、98.58％、98.60％、98.62％、98.64％、98.66％、98.68％、98.70％、98.72％、98.74％、98.76％、98.78％、98.80％、98.82％、98.84％、98.86％、98.88％、98.90％、98.92％、98.94％、98.96％、98.98％、99.00％、99.02％、99.04％、99.06％、99.08％、99.10％、99.12％、99.14％、99.16％、99.18％、99.20％、99.22％、99.24％、99.26％、99.28％、99.30％、99.32％、99.34％、99.36％、99.38％、99.40％、99.42％、99.44％、99.46％、99.48％、99.50％、99.52％、99.54％、99.56％、99.58％、99.60％、99.62％、99.64％、99.66％、99.68％、99.70％、99.72％、99.74％、99.76％、99.78％、99.80％、99.82％、99.84％、99.86％、99.88％、99.90％、99.92％、99.94％、99.96％、99.98％、100.00％，优选大于98％，最优选大于99％。本专利技术还提供一种艾瑞昔布本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾瑞昔布的纯化方法，包含以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤，其特征在于所述第一溶剂体系由至少一种选自N,N‑二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙二醇甲醚、甲醇、乙醇的A溶剂和至少一种选自正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷、环戊烷、庚烷、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、氯苯、邻二氯苯、对二甲苯的B溶剂组成。

【技术特征摘要】
2017.09.25 CN 201710873187X1.一种艾瑞昔布的纯化方法，包含以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤，其特征在于所述第一溶剂体系由至少一种选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙二醇甲醚、甲醇、乙醇的A溶剂和至少一种选自正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷、环戊烷、庚烷、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、氯苯、邻二氯苯、对二甲苯的B溶剂组成。2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于以第一溶剂体系纯化艾瑞昔布粗品的步骤包括：(1)将艾瑞昔布粗品溶于至少一种选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、丙酮、二氯甲烷、乙二醇甲醚、甲醇、乙醇的A溶剂中，得艾瑞昔布粗品溶液；(2)艾瑞昔布粗品溶液与至少一种选自正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、石油醚、异辛烷、环戊烷、庚烷、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、氯苯、邻二氯苯、对二甲苯的B溶剂混合析出艾瑞昔布纯品。3.根据权利要求1-2任一项所述的纯化方法，其特征在于所述A溶剂优选二氯甲烷、乙二醇甲醚、四氢呋喃、二氧六环、丙酮，最优选二氯甲烷。4.根据权利要求1-2任一项所述的纯化方法，其特征在于所述B溶剂优选正己烷、环己烷、乙醚、异丙醚，最优选正己烷。5.根据权利要求1-4任一项所述的纯化方法，其特征在于所述A溶剂与B溶剂的质量比为20:1-1:10，优选10:1-1:2，最优选5:1-1:1。6.根据权利要求1-4任一项所述的纯化方法，其特征在于艾瑞昔布粗品与A溶剂及B溶剂的质量比为1:1-20:0.1-15，优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱汉帅，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32