一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体，包括：1)使2‑氨基‑1‑对甲磺酰苯乙酮与对甲基苯乙酰卤发生酰胺化反应，得到N‑[2‑氧代‑2‑(4‑甲磺酰基苯基)]乙基‑4‑甲基苯乙酰胺；2)使N‑[2‑氧代‑2‑(4‑甲磺酰基苯基)]乙基‑4‑甲基苯乙酰胺发生缩合环化反应，得到3‑对甲基苯基‑4‑对甲磺酰基苯基‑3‑吡咯烷‑2‑酮；3)使3‑对甲基苯基‑4‑对甲磺酰基苯基‑3‑吡咯烷‑2‑酮与1‑卤丙烷或烃类磺酸丙酯衍生物发生取代反应，得艾瑞昔布；及制备艾瑞昔布的中间体：N‑[2‑氧代‑2‑(4‑甲磺酰基苯基)]乙基‑4‑甲基苯乙酰胺或3‑对甲基苯基‑4‑对甲磺酰基苯基‑3‑吡咯烷‑2‑酮；本发明专利技术合成路线优化了反应过程，使得各步骤分离更简单，纯度更高，且还能取得理想的产物收率。

【技术实现步骤摘要】
一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种艾瑞昔布的制备方法及其中间体。
技术介绍
新型COX-2选择性抑制剂艾瑞昔布(Imrecoxib)是国家1.1类创新药，用于治疗缓解骨关节炎和手术后炎症的疼痛症状，目前已经获得国家FDA批准上市。其化学名为N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮，化学结构式为：骨关节炎的一线用药在未来将会发生某种变化，特异性COX-2(一种会引起关节疼痛和炎症的环氧化酶)抑制剂可能会取代目前的对乙酰氨基酚成为骨关节炎的一线用药。目前有关艾瑞昔布的制备方法已有多个专利报道，例如专利CN1134413C、US20040029951公开的一种制备艾瑞昔布的合成路线，以4-甲磺酰基氧化苯乙烯为起始原料，经亲核开环、酰胺化、氧化及环化反应等步骤得到艾瑞昔布，如下所示：其中涉及的氧化反应用到Jones试剂或吡啶三氧化铬等氧化剂，然而氧化反应收率较低、产品不易分离纯化，且金属铬的残留会影响原料药的产品质量。又如专利CN107586268A在上述路线的基础上改动了一些化合物，第二步选用4-甲基苯乙酸而不是它的酰氯试剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)使式(Ⅰ)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物在缚酸剂存在下、在第一溶剂中发生酰胺化反应，生成式(Ⅲ)所示的化合物；其中，所述缚酸剂为选自三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、吡啶、2,6‑二甲基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、N‑甲基吗啉、N‑乙基吗啉中的一种或多种的组合；

【技术特征摘要】
1.一种艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)使式(Ⅰ)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物在缚酸剂存在下、在第一溶剂中发生酰胺化反应，生成式(Ⅲ)所示的化合物；其中，所述缚酸剂为选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉中的一种或多种的组合；式(Ⅱ)中，X1为氟、氯、溴或碘；(2)使所述式(Ⅲ)所示的化合物在碱性物质存在下、在第二溶剂中发生缩合环化反应，生成式(Ⅳ)所示的化合物；其中，所述碱性物质为选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种的组合；(3)使所述式(Ⅳ)所示的化合物与式(Ⅴ)所示的化合物在碱性物质存在下、在第三溶剂中发生取代反应，制成式(Ⅵ)所示的艾瑞昔布；其中，所述碱性物质为选自氢化钠、氢化钾、氨基钠、双三甲基硅基氨化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种的组合；式(Ⅴ)中，X2为氟、氯、溴、碘或其中X3为C1-6的烷基、卤代的C1-6烷基或2.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，使所述酰胺化反应在温度10～100℃下进行。3.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式(Ⅰ)所示的化合物、所述式(Ⅱ)所示的化合物和所述缚酸剂的投料摩尔比为1︰1.2-1.5︰1.5-2.5。4.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨盟，徐肖洁，景亚婷，
申请(专利权)人：江苏美迪克化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32