具有抑制病毒复制活性的核苷磷酸长链酯类似物、制备方法及其药物用途技术

本发明专利技术公开了一组具有抑制病毒复制活性的核苷磷酸长链酯类似物、制备方法及其药物用途。本发明专利技术公开的新型核苷磷酸长链酯类似物在抗丙肝活性方面显著优越于临床应用的索非布韦，在手性磷原子上，长链烷氧基烷基取代苯基，羟基取代氨基酸，在所测细胞系中显示显著降低了细胞毒性，提高了抗病毒活性，具有非常好的临床应用前景。

Nucleoside Phosphate Long Chain Ester Analogues with Inhibitory Viral Replication Activity, Preparation Method and Drug Use

The invention discloses a group of nucleoside phosphate long chain ester analogues with virus replication inhibition activity, a preparation method and their pharmaceutical uses. The novel nucleoside phosphoric acid long chain ester analogue disclosed by the invention is significantly superior to the clinical application of sofebuvir in anti-hepatitis C activity. On the chiral phosphorus atom, long chain alkoxyalkyl substituted phenyl and hydroxyl substituted amino acids show remarkable reduction of cytotoxicity and improvement of antiviral activity in the tested cell lines, and has a very good clinical application prospect.

【技术实现步骤摘要】
具有抑制病毒复制活性的核苷磷酸长链酯类似物、制备方法及其药物用途
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一类新型的核苷磷酸长链酯类似物的制备方法及其药物组合物和用途，特别是作为治疗丙型肝炎的用途。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)每年有3－4百万新增的患者，世界卫生组织估计在全世界的感染者已超过2亿，在中国超过1000万病人，HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒。长期丙型肝炎病毒感染轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。最初治疗HCV感染的方法是干扰素以及干扰素和利巴韦林联合疗法，仅50％的治疗者对该方法有反应，且干扰素具有明显的副作用，例如流行性感冒样症状、体重减低以及疲乏无力，而干扰素和利巴韦林联合疗法则产生相当大的副作用，包括溶血、贫血症和疲乏等。丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞蛋白合成，可造成肝细胞变性坏死，表明HCV直接损害肝脏，导致发病起一定作用。近几年美国FDA批准了多个HCV药物，包括蛋白酶抑制剂、核苷类和非核苷类聚合酶抑制剂以及NS5A抑制剂等。FDA批准的蛋白酶抑制剂类药物有三个：VX-950(Telaprevir)，SCH-503034(Boceprevir)和TMC435(Simeprevir)，蛋白酶抑制剂的缺点是易产生突变、毒性大、生物利用度差，对个别的基因类型有效。Telaprevir作为第一代的蛋白酶抑制剂已经退出市场。高活性和广谱的第二代和第三代蛋白酶抑制剂主要用作和其他丙肝药物的联合用药的组分之一。吉利德公司的丙型肝炎药物索菲布韦(商品名：Sovaldi，通用名：Sofosbuvir)2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于慢性丙型肝炎(HepatitisC)成人患者的治疗。索菲布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型(2型，3型)慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。但是，由于sofosbuvir在体内生物利用度低，需要用较大的给药剂量，丙肝患者需要接受长期治疗，随之带来的病毒耐药以及长期安全性问题不容忽视，因此，开发新的生物利用度高及更长的半衰期、药效高的HCV感染治疗药物仍是临床的迫切需求。
技术实现思路
：本专利技术的目的是对核苷磷酸长链酯类似物的结构进行更进一步的改造，得到具有更高生物利用度、更低毒性和更高抗HCV病毒活性的新型核苷磷酸酯类似物，为今后深入研究与开发本专利技术化合物的抗病毒应用奠定基础。为解决上述问题，本专利技术采用的技术方案为：本专利技术提供了具有通式结构(Ia)的化合物，其盐、互变异构体或游离碱其中，Base是B1、B2、B3、B4、B5；这里，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地是H、D、F、Cl、CH3、NH2或环丙基氨基。Ri是五元核糖Ri1、Ri2、Ri3；这里，X2、Y2、X3、Y3、Y4各自独立地是H、F、Cl、OH、CH3或N3。Z1＝O，C＝CH2；Z2＝O，CH2；Z3、Z4各自独立地是O或S；X、Y各自独立地是H或D；m＝0－4，n＝14－16；Rb＝R0，R1，R4；这里，R0＝H，C1－C6烷基；R1＝CH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3；R4＝芳基。作为进一步优选的方案，本专利技术所述的化合物(Ia)，其盐、互变异构体或游离碱，优选R0＝H；优选m＝1，n＝14的组合或m＝0，n＝16的组合；优选R4＝苯基。作为进一步优选的方案，本专利技术所述的化合物，其盐、互变异构体或游离碱，磷原子为手性原子，优选其单一构型S(P)构型或R(P)构型或S(P)构型与R(P)构型任一比例的混合物。作为更进一步优选的方案，本专利技术所述的化合物，其盐、互变异构体或游离碱，所优选的化合物结构式如下：本专利技术所述的核苷磷酸长链酯化合物，合成路线如下：这里：Base、Ri、X、Y、m、n、Rb定义同权利要求1。在碱性条件下，K1与三氯氧磷反应后，加入RbOH反应，再加入五氟苯酚反应得到化合物F1B－1和F1B－2；在低温条件下，F1B－2和F1B－1与核苷反应，分别得到化合物N1B－1或N1B－2。本专利技术所述的核苷磷酸长链酯化合物，与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂以及纳米制剂，以适合于经口或胃肠外给药；给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。本专利技术提供了一种包含化合物(Ia)的核苷磷酸长链酯化合物的医药组合物。本专利技术所述医药组合物，还含有独立地选自以下药物的其他治疗剂：利巴韦林(Ribavirin)、干扰素、丙肝NS3蛋白酶抑制剂、HCV逆转录酶NS5B非核苷抑制剂、HCV逆转录酶NS5B核苷抑制剂、NS5A抑制剂以及NS5A抑制剂的增效剂、进入抑制剂、环孢素免疫抑制剂、NS4A拮抗剂、NS4B抑制剂、亲环素抑制剂。本专利技术所述的核苷磷酸长链酯化合物及其药用组合物在制备抗黄病毒科病毒的药物中的应用，所述黄病毒科病毒是丙型肝炎病毒。本专利技术所述的药物组合物的剂型为片剂、针剂或胶囊。具体实施例以下通过实施例对本专利技术作进一步详细阐述，但本专利技术不限于这些实施例。本专利技术实施例中使用的试剂和原料均为市场商购所得。实施例1(S)－3－(十六烷氧基)丙基五氟苯基磷酸酯(FP011－1)和(R)－3－(十六烷氧基)丙基五氟苯基磷酸酯(FP011－2)的合成。在反应瓶中加入三氯氧磷(5g，3.04ml，32.6mmol)，加乙腈200mL，冷却到－70℃，缓慢滴加K11(9.8g，32.6mmol)和三乙胺(3.3克，4.53ml，32.6mmol)的乙腈(60mL)溶液，滴加完毕，缓慢升至室温，反应过夜后，冷却到0℃，将五氟苯酚(5.4g，29.4mmol)和三乙胺(7.3克，10ml，72mmol)的乙腈溶液60mL液体滴加到上述溶液中，在0℃搅拌1小时，升至室温，搅拌过夜后，加入100ml二氯甲烷及100ml水，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用硅胶柱分离(0－30％乙酸乙酯/正己烷)得8.5g白色固体，固体用10％叔丁基甲基醚/正己烷重结晶，得白色固体FP011－2(3.4g)，母液用硅胶柱分离(50％乙酸乙酯/己烷)得FP011－1(2.5g)和FP011－2(0.4g)，FP011－2和FP011－1纯度均大于99％。FP011－1：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88(3H，t，CH3)，1.08－1.39(26H，m，13×CH2)，1.45－1.61(2H，m，CH2)，1.81－1.95(2H，m，CH2)，3.30－3.50(4H，m，2×OCH2)，3.85－4.00(2H，m，OCH2)。31PNMR(162MHz，CDCl3)δ－1.66。FP011－2：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.88(3H，t，CH3)，1.11－1.42(26H，m，13×CH2)，1.47－1.64(2H，m，CH2)，1.84－1.99(2H，m，CH2)，3.33－3.53(4H，m，2×OCH2)，3.87－4.04(2H，m，OCH2)。31PNMR(162MHz，CDCl3)δ－1.92。实施例2(S)－2－(十八烷氧基)乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有结构(Ia)的化合物，其盐、互变异构体或游离碱

【技术特征摘要】
1.具有结构(Ia)的化合物，其盐、互变异构体或游离碱其中，Base是B1、B2、B3、B4、B5；这里，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地是H、D、F、Cl、CH3、NH2或环丙基氨基；Ri是五元核糖Ri1、Ri2、Ri3；这里，X2、Y2、X3、Y3、Y4各自独立地是H、F、Cl、OH、CH3或N3；Z1＝O，C＝CH2；Z2＝O，CH2；Z3、Z4各自独立地是O或S；X、Y各自独立地是H或D；m＝0－4，n＝14－16；Rb＝R0，R1，R4；这里，R0＝H，C1－C6烷基；R1＝CH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3；R4＝芳基。2.如权利要求1所述的化合物(Ia)，其盐、互变异构体或游离碱，其特征在于，优选R0＝H；优选m＝1，n＝14的组合或m＝0，n＝16的组合；优选R4＝苯基。3.如权利要求1－2所述的化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其特征在于，磷原子为手性原子，优选其单一构型S(P)构型或R(P)构型或S(P)构型与R(P)构型任一比例的混合物。4.如权利要求1－3所述的化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其特征在于，所优选的化合物结构式如下：5.一种制备权利要求1－4所述的核苷磷酸长链酯化合物的方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：这里：...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪海，
申请(专利权)人：佛山科学技术学院，
类型：发明
国别省市：广东,44