一种含愈创兰烃薁结构的联吡啶衍生物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种具有肿瘤抑制活性的含愈创兰烃薁结构联吡啶衍生物，具有如下结构通式：

A bipyridine derivative with guaiacyl structure, its preparation method and Application

The invention relates to a bipyridine derivative containing guaiacyl structure with tumor suppressive activity, which has the following general structure formula:

【技术实现步骤摘要】
一种含愈创兰烃薁结构的联吡啶衍生物、制备方法及其应用
本专利技术属药物化学领域，涉及联吡啶类化合物，具体涉及一种含有愈创兰烃薁结构的联吡啶衍生物、合成及其应用。
技术介绍
联吡啶类化合物是一类非常重要的吡啶衍生物，因其特有的π-累积效应，较强的分子间氢键作用以及优良的与过渡金属的配位能力等而受到了普遍的重视((a)Constable,E.C.Tetrahedron1992,48,10013.(b)Sauvage,J.P.；Collin,J.P.；Chambron,J.C.；Guillerez,S.；Coudret,C.；Balzani,V.；Barigelletti,F.；DeCola,L.；Flamigni,L.Chem.Rev.1994,94,993.(c)Bernhard,S.；Barron,J.A.；Houston,P.L.；Abruna,H.D.；Ruglovksy,J.L.；Gao,X.；Malliaras,G.G.J.Am.Chem.Soc.2002,124,13624.(d)Newkome,G.R.；Patri,A.K.；Holder,E.；Schubert,U.S.Eur.J.Org.Chem.2004,235.)，因而在不对称催化((a)Namba,K.；Cui,S.；Wang,J.；Kishi,Y.Org.Lett.2005,7,5417.(b)Namba,K.；Wang,J.；Cui,S.；Kishi,Y.Org.Lett.2005,7,5421.)，光诱导电子转移((a)Juris,A.；Balzani,V.；Barigelletti,F.；Campagna,S.；Belser,A.；vonZelewsky,A.Coord.Chem.Rev.1988,84,85.(b)Balzani,V.；Juris,A.；Venturi,M.；Campagna,S.；SerroniS.Chem.Rev.1996,96,759.)，超分子化学(Meyer,T.J.Acc.Chem.Res.1989,22,163.)，以及高分子((a)Dupray,L.M.；Devenney,M.；Striplin,D.R.；Meyer,T.J.J.Am.Chem.Soc.1997,119,10243.(b)Newkome,G.R.；Patri,A.K.；Godinez,L.A.Chem.Eur.J.1999,5,1445.(c)Constable,E.C.；Harverson,P.；Oberholzer,M.Chem.Commun.1996,1821.)等领域有着广泛应用。对该类化合物的合成与开发已成为化学、化工、功能材料等相关领域的关注，其应用前景十分广阔。特别是许多含联吡啶结构的生物碱因其特有的抗炎、退热、治疗痛风性关节炎及抗肿瘤活性而受到了广泛关注(CN108484699；CN104684905A；CN103601719A；CN106632002A；CN1774422A；CN1608059)，因而通过有机合成的方法获得具有类似结构的联吡啶衍生物成为药物研究与开发的热点。愈创兰烃薁(1,4-二甲基-7-异丙基薁，Guaiazulene)是洋菊花的有效成分，具有很强的抗胃蛋白酶、抗炎、抗过敏、抗氧化及抗病毒等作用((a)Jung,F.Pharmazie,1951,6,192；(b)Kouichi,N.；Tomio,N.；Hiroyuki,Y.；Shogo,I.；Yoshiaki,K.Eur.J.Pharm.Biopharm.2003,56,347；(c)Kourounakis,A.P.；Rekka,E.A.；Kourounakis,P.N.J.Pharm.Pharmacol.1997,49,938；(d)Flori,J.；Teti,G.；Gotti,R.；Mazzotti,G.；Falconi,M.Toxicol.inVitro.2011,25,64.)。它的许多衍生物都表现出良好的生物活性((a)Kurokawa,S.Chem.Lett.1981,1569；(b)Kurokawa,S.Bull.Chem.Soc.Jpn.1983,56,2311；(c)Franchi,E.；Ingrosso,G.；Marchetti,F.；Pinzino,C.Tetrahedron,2003,59,5003.)。另外，多组分反应所具有的连续，高效，操作简便，反应收率高等优点，在近年来受到了学术界的普遍重视和广泛关注。多组分反应可以快速有效地构建大量具有结构复杂性和多样性的化合物以便从中寻找具有重要生理和药理活性的药物前驱体，因而已成为有机化学和药物化学工作者从事化学及药物研究的重要手段(Zhu,J.-P.；Bienayme,H.Ed.IIMulticomponentReactions.2005,WILEY,Weinheim.)。在药物合成、医药等领域，目前迫切需要开发新的具有特异性的生物活性分子。通过对联吡啶类化合物分子的结构修饰，可以成为获得生物活性化合物的一条重要途径，具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有肿瘤抑制活性的含愈创兰烃薁结构的联吡啶类衍生物。本专利技术另一目的在于提供一种操作方便，原料易得，产率高，选择性好的含愈创兰烃薁结构的联吡啶类衍生物制备方法。本专利技术还提供一种含愈创兰烃薁结构的联吡啶类衍生物在作为抗肿瘤药物中的应用。为解决上述技术问题，本专利技术是这样实现的：本专利技术提供的含愈创兰烃薁结构的链吡啶衍生物，具有如下结构通式：其中，R为芳基。上述含愈创兰烃薁结构的联吡啶类衍生物的制备方法，可按如下步骤实施：(1)于水热反应釜中将醋酸铵加入至1-氰乙酰基愈创兰烃薁、2-乙酰基吡啶及芳香醛的溶液中进行反应；(2)反应完毕后，通过直接过滤得到粗产物；(3)将所得粗产物通过重结晶，即得目的产物。作为一种优选方案，本专利技术步骤(1)中所述溶液以水为溶剂。进一步地，本专利技术所述1-氰乙酰基愈创兰烃薁、2-乙酰基吡啶及芳香醛的摩尔比依次为1:1～1.5:1～1.5。进一步地，本专利技术所述1-氰乙酰基愈创兰烃薁与醋酸铵的反应摩尔比为1:1～5。上述含愈创兰烃薁结构的联吡啶类衍生物在作为抗肿瘤药物中的应用。本专利技术系在醋酸铵作用下，以1-氰乙酰基愈创兰烃薁、2-乙酰基吡啶及芳香醛为反应原料，通过三组分反应一步合成。合成原理为：上述合成过程中所述的1-氰乙酰基愈创兰烃薁(1)为具有如下结构的化合物：该化合物可参照文献(王道林，李帝，曹亮，1-(2-氨基-3,5-二氰基-4-芳基-4H-吡喃-6-基)愈创兰烃薁的合成,有机化学，2012,32，1741-1745.)方法，以愈创兰烃薁为原料，通过氰乙酸和醋酸酐的酰基化反应制得：本专利技术的另一目的是提供含愈创兰烃薁结构的联吡啶衍生物在制备抗癌药物中的应用。本专利技术提供的含愈创兰烃薁结构的联吡啶类衍生物，经人胃癌细胞株(SGC-7901)和人肺癌细胞株(H446)的抑制活性测定表明，其对人胃癌细胞和人肺癌细胞具有良好的抑制作用，具有较强的开发应用前景，有望进一步发展成为新的肿瘤生长抑制剂、用于癌症的治疗药物或相关药物的合成等。本专利技术含愈创兰烃薁结构的联吡啶类衍生物的合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含愈创兰烃薁结构的联吡啶衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种含愈创兰烃薁结构的联吡啶衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：其中，R为芳基。2.根据权利要求1所述含愈创兰烃薁结构的联吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，按如下步骤实施：(1)于水热反应釜中将醋酸铵加入至1-氰乙酰基愈创兰烃薁、2-乙酰基吡啶及芳香醛的溶液中进行缩合反应；(2)反应完毕后，通过直接过滤得到粗产物；(3)将所得粗产物通过重结晶，即得目的产物。3.根据权利要求2所述含愈创兰烃薁结构的联吡啶衍生物的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王道林，郭思彤，张璐，邢锦娟，
申请(专利权)人：渤海大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21