一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，包括用于治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有6个特定的不对称姜黄素类似物中的一个，6个特定的不对称姜黄素类似物为：化合物6a、化合物6b、化合物6d、化合物6e、化合物6h和化合物6j。这些化合物能够有效地抑制胃癌细胞的生长。其中，化合物6e在BGC‑823和SGC‑7901胃癌细胞上表现出较好的抑制活性，其半数有效抑制浓度即IC50分别为13.50±0.17和9.80±0.10μM。活性化合物能够在浓度梯度下有效抑制细胞集落形成。化合物6e可能为胃癌化疗治疗提供一个新的候选药。

Application of an Asymmetric Curcumin Analogue in the Preparation of Anti-gastric Cancer Drugs

The invention discloses the application of an asymmetric curcumin analogue in the preparation of anti-gastric cancer drugs, including a pharmaceutical composition for the treatment of gastric cancer. The pharmaceutical composition contains an effective amount of active ingredients and pharmaceutical excipients. The active ingredient contains at least one of six specific asymmetric curcumin analogues. Six specific asymmetric curcumin analogues are: compound 6a. Compound 6b, compound 6d, compound 6e, compound 6h and compound 6j. These compounds can effectively inhibit the growth of gastric cancer cells. Among them, compound 6e showed good inhibitory activity on BGC 823 and SGC 7901 gastric cancer cells. The half effective inhibitory concentration of compound 6e, IC50, was 13.50 + 0.17 and 9.80 + 0.10 um, respectively. Active compounds can effectively inhibit cell colony formation at concentration gradient. Compound 6e may provide a new candidate for chemotherapy for gastric cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用。
技术介绍
胃癌(GC)，是全球范围内第四大常见恶性疾病及癌症第二大死亡原因。由于早期无明显不适症状，病人一旦发现已处于胃癌晚期，无法进行根治性手术，只能通过化疗治疗来延长寿命。天然姜黄素具有降血脂、抗癌、抗炎、利胆、抗氧化等多种生物活性。然而姜黄素中的β-二酮结构使其代谢迅速，在生理条件下生物利用度低，很难开发应用。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中应用，不对称单羰基姜黄素以及中间连接酮为环戊酮时，均能表现出同样的肿瘤抑制活性，甚至更优。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，包括用于治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有6个特定的不对称姜黄素类似物中的之任一一个，6个特定的不对称姜黄素类似物为：化合物6a、化合物6b、化合物6d、化合物6e、化合物6h和化合物6j，具体如下所示：(1)其中，化合物6a的分子式为C23H25NO3，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-4-(二甲基氨基)亚苄基)环戊烷-1-酮；(2)其中，化合物6b的分子式为C24H24O4，化学名称为：(E)-2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3-(2-甲氧基苯基)亚烯丙基)环戊烷-1-酮；(3)其中，化合物6d的分子式为C23H24O5，化学名称为2,5-双((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮；(4)其中，化合物6e的分子式为C23H24O5，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-2,5-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮；(5)其中，化合物6h的分子式为C24H26O6，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3,4,5-三甲氧基)环戊烷-1-酮；(6)其中，化合物6j的分子式为C22H19BrO5，化学名称为：(E)-2-((6-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)-5-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。用于治疗胃癌的药物组合物含有治疗有效量的作为活性成分的不对称姜黄素类似物中的任何一种或多种或其可药用盐及其药用辅料。具体而言，本专利技术所述的不对称姜黄素类似物及其对照化合物结构如下：有效化合物：对比化合物：阳性化合物：其中，6a的分子式为C23H25NO3，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-4-(二甲基氨基)亚苄基)环戊烷-1-酮。6b的分子式为C24H24O4，化学名称为：(E)-2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3-(2-甲氧基苯基)亚烯丙基)环戊烷-1-酮。6c的分子式为C24H26O6，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-2,4,6-三甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。6d的分子式为C23H24O5，化学名称为2,5-双((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。6e的分子式为C23H24O5，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-2,5-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。6f的分子式为C25H27NO4，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-4-吗啡基环戊烷)-1-酮。6g的分子式为C25H27Cl2NO3，化学名称为：2-((E)-4-(二(2-氯乙基)氨基)亚苄基)-5-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。6h的分子式为C24H26O6，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3,4,5-三甲氧基)环戊烷-1-酮。6i的分子式为C23H24O5，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3,4-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。6j的分子式为C22H19BrO5，化学名称为：(E)-2-((6-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)-5-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。实验结果表明，同对比化合物(6c、6f、6g、6i)及阳性药姜黄素(Curcumin)和5-FU相比，本专利技术有效化合物(6a、6b、6d、6e、6h、6j)对两种人胃癌细胞株BGC-823和SGC-7901细胞表现出较好的抑制活性。其中，有效化合物6e对BGC-823和SGC7901细胞上的半抑制浓度IC50在9.80～13.50μM左右，显著优于阳性药姜黄素和5-FU(5-氟尿嘧啶)。集落克隆实验显示，有效化合物6e能够在浓度梯度下有效抑制胃癌细胞集落形成。相比DMSO组(溶剂组)，化合物6e在5μM时对SGC-7901和BGC-823细胞有很明显的抑制作用，其抑制效果与10μM的姜黄素相当。在10μM时，6e对胃癌细胞的生长抑制效果更为明显，此时抑制效果明显优于相同浓度的姜黄素。该实验说明6e具有明显的体外肿瘤细胞生长抑制活性。综上，6e具有开发为新型胃癌化疗药物的前景。本专利技术还提供了一种用于治疗胃癌的药物组合物，其含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有以上所述6个特定的不对称姜黄素类似物或其可药用盐及其药用辅料。作为优选，所述的活性成分同时含有所述类似物中的任何一种或多种。本文中所用“药用辅料”指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂如淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸钙等；润湿剂如蒸馏水、乙醇；粘合剂如淀粉浆、纤维素衍生物、聚维酮、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠溶液等；崩解剂如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羌丙基纤维素、泡腾崩解剂等；润滑剂如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠等；着色剂如二氧化钛、日落黄、亚甲蓝、药用氧化铁红等；另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。本专利技术药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。所述药物的制剂形式包括颗粒剂、注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释或缓释剂或纳米制剂。本专利技术可以组合物的形式通过口服，鼻吸入、直肠或者肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。本专利技术的优点是：与现有技术相比，本专利技术经过长期和艰苦的研究实践，合成了不对称姜黄素类似物，并探究其体外抗胃癌活性。研究发现，化合物6e具有明显优于阳性药姜黄素的胃癌细胞抑制活性。因此，化合物6e有望为胃癌化疗治疗提供一个新的选择。下面结合说明书附图和具体实施例对本专利技术作进一步说明。附图说明图1为本专利技术实施例化合物的合成示意图；图2为本专利技术实施例化合物对胃癌细胞(A)BGC-823和(B)SGC-7901的生长抑制活性实验示意图；图3为本专利技术实施例有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于：包括用于治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有6个特定的不对称姜黄素类似物中的一个，所述6个特定的不对称姜黄素类似物为：化合物6a、化合物6b、化合物6d、化合物6e、化合物6h和化合物6j，具体如下所示：(1)

【技术特征摘要】
1.一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于：包括用于治疗胃癌的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的活性成分和药用辅料，所述活性成分至少含有6个特定的不对称姜黄素类似物中的一个，所述6个特定的不对称姜黄素类似物为：化合物6a、化合物6b、化合物6d、化合物6e、化合物6h和化合物6j，具体如下所示：(1)其中，化合物6a的分子式为C23H25NO3，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-4-(二甲基氨基)亚苄基)环戊烷-1-酮；(2)其中，化合物6b的分子式为C24H24O4，化学名称为：(E)-2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3-(2-甲氧基苯基)亚烯丙基)环戊烷-1-酮；(3)其中，化合物6d的分子式为C23H24O5，化学名称为2,5-双((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮；(4)其中，化合物6e的分子式为C23H24O5，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-2,5-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮；(5)其中，化合物6h的分子式为C24H26O6，化学名称为：2-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)-5-((E)-3,4,5-三甲氧基)环戊烷-1-酮；(6)其中，化合物6j的分子式为C22H19BrO5，化学名称为：(E)-2-((6-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基)-5-((E)-2,3-二甲氧基亚苄基)环戊烷-1-酮。2.根据权利要求1所述的一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于：用四甲基偶氮唑盐比色分析法筛选得到肿瘤抑制活性较好的化合物6e，化合物6e在浓度为5μM时能够显著抑制BGC-823和SGC-7901细胞生长，浓度为10μM时，化合物6e的胃癌细胞抑制活性更为明显，化合物6e能够在浓度梯度下有效抑制细胞集落的形成。3.根据权利要求1所述的一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于：化合物6e对人胃癌细胞BGC-823和SGC-7901上的半抑制浓度IC50在9.80～13.50μM。4.根据权利要求1所述的一种不对称姜黄素类似物在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于：所述药用辅料包括稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和着色剂；其中，稀释剂为：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴建章，成佳美，汪佳兵，朱露，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33