N-苄基氨基硫脲类素酶抑制剂及其制法和用途制造技术

一类N‑苄基氨基硫脲化合物，它们具有如下结构通式：

【技术实现步骤摘要】
N-苄基氨基硫脲类素酶抑制剂及其制法和用途
本专利技术涉及一类N-苄基氨基硫脲类尿素酶抑制剂的制法以及它们在制备抗胃炎、抗胃溃疡、抗尿路结石药物中的应用。技术背景幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylari)会引发胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃萎缩、肠上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多种疾病。1994年世界卫生组织和国际癌症研究中心将H.pylori列为第一类致癌因子。据统计，世界人口大约有一半感染了H.pylori，在发展中国家中感染率高达80-90％。我国的感染率为60％左右。胃炎患者的H.pylori检出率为80-90％，消化性溃疡患者更高，达95％以上。超过90％的十二指肠溃疡和80％左右的胃溃疡是H.pylori所致。根除H.pylori是治疗上述疾病以及防止复发的前提。目前根除H.pylori最常用的是三联法：一种质子泵抑制剂(奥美拉唑或兰索拉唑)和两种抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奥美拉唑有明显的副作用：除会引起腹痛、呕吐、胀气等副作用外，还会引起肝重量增大等；还有诱发胃类癌、引起肾衰等危险。此外H.pylori对所用的抗生素容易产生耐药性，因此，这一方法的有效率正逐年下降。众所周知，胃内是一个强酸环境，幽门螺旋杆菌能在胃内存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素释放出来的氨能提高pH值，并且最新研究显示，受体结构中尿素分子是幽门螺旋杆菌感知和避免胃酸环境的关键因素。因此尿素酶的作用为H.pylori营造了一个适宜的微环境。其它一些病菌，如普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、解脲脲原体(Ureaplasmaurealyticum)等，当它们感染尿路系统后，因为尿素酶的作用引起尿的pH升高，导致磷酸铵镁等物质的沉淀，进而发展成尿路结石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素产生氨为自身的生命活动提供氮源，要么利用氨的碱性为其生存提供一个适宜的微环境。但是氨的释放会造成细胞毒性、引发炎症或溃疡，也会因造成血氨过高引发肝性脑病等等，此外尿素酶本身会通过免疫反应，刺激人中性粒细胞的氧化爆发，产生氯氨，参与细胞损伤和诱发癌变，因此尿素酶是上述致病菌重要的毒力因子。故阻断了尿素酶活性，就能有效的抑制甚至杀灭这类病菌，达到治疗上述疾病的目的。同时，毒力因子并非像DNA、蛋白质等一样，是细菌生存必不可少的，因此与传统抗生素相比，抑制毒力因子细菌不容易发展耐药性。这些优越性表明尿素酶抑制剂将有可能成为治疗上述疾病的一线药物。现已报道了多种结构类型的尿素酶抑制剂，包括磷酸二酰胺类、酚类、醌类、硫脲类、氧肟酸类等等。磷酸二酰胺类是已报道尿素酶抑制剂中活性最好，但在酸性环境中不稳定，阻碍了其在临床上的应用。现有的硫脲类尿素酶抑制剂因为活性不高，没能引起本领域研究者的注意。我们在深入研究现有硫脲类尿素酶抑制剂和尿素酶活性点的结构后，发现有硫脲类尿素酶抑制剂的硫脲片段的两个N原子上都由取代基，而尿素酶的活性口袋比较小，仅能容纳和尿素差不多的片段，从而使现有的硫脲类尿素酶抑制剂都不能很好的与尿素酶结合，因此活性难以提高，基于这种认识，我们设计了硫脲片段上只有一个N原子上有取代基的新型尿素酶抑制剂。
技术实现思路
利用计算机辅助药物设计技术，根据特异性药物与靶点作用的原理，基于药物分子与靶点之间互补性，设计并合成了具有I所示结构的新型尿素酶抑制剂。试验表明，所有化合物对尿素酶表现出了优良的抑制活性。本专利技术的目的在于设计并合成一系列N-苄基氨基硫脲(I)类尿素酶抑制剂，发现了活性更高、毒副作用更低的新型尿素酶抑制剂，并提供N-苄基氨基硫脲类系列化合物的制法。本专利技术的技术方案如下：一类N-苄基氨基硫脲类化合物，它们具有如下结构通式：式I中，R1、R2、R3、R4、和R5的定义取自下列各组之任一组：(1)R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝F、Cl、Br、H、Me、NO2、NH2、CN、OH、OEt或OMe；(2)R2＝R3＝R4＝R5＝H，R1＝OMe、F、Cl、Br、Me、Et、NO2、NH2、OEt、CN或OH；(3)R1＝R3＝R4＝R5＝H，R2＝OMe、F、Cl、Me、Br、CN、Et、OH、OEt、NH2或NO2；(4)R1＝R3＝R5＝H，R2＝R4＝Cl、Br、Me、OMe、OH、NO2、Et、OEt、CN、NH2或F；(5)R3＝R4＝R5＝H，R1＝R2＝Cl、F、Br、Me、OH、Et、OEt、NH2、CN、OMe或NO2；(6)R2＝R4＝R5＝H，R1＝R3＝Cl、Me、OMe、OH、Br、F、NH2、Et、OEt、CN或NO2；(7)R1＝R4＝R5＝H，R2＝R3＝F、Cl、Br、OMe、OH、CN、NO2、Et、OEt、NH2或Me；(8)R2＝R3＝R5＝H，R1＝R4＝Cl、F、Br、Me、Et、OEt、OH、CN、OMe、NH2或NO2；(9)R2＝R3＝R4＝H，R1＝R5＝F、Cl、Br、Et、OEt、NH2、OMe、OH、CN、NO2或Me；一种制备N-苄基氨基硫脲类系列化合物的方法，它包括下列步骤：步骤1.取2-R1-3-R2-4-R3-5-R4-6-R5取代苯甲醛(II)溶解到无水甲醇中，搅拌10min，加入氨基硫脲(III)，物质的量之比为：2-R1-3-R2-4-R3-5-R4-6-R5取代苯甲醛(II):氨基硫脲(III)＝1:(1～10)，控制反应温度在70～100℃之间，反应1～2h，冷却，蒸去甲醇，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，硅胶柱层析纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚＝1:3～1:9，得白色固体(E)-N2-(2-R1-3-R2-4-R3-5-R4-6-R5苄基)亚氨基硫脲(II)；步骤2.将(E)-N2-(2-R1-3-R2-4-R3-5-R4-6-R5苄基)亚氨基硫脲(II)溶于无水甲醇，加入NaBH4后，搅拌2～4h，物质的量之比：(E)-N2-(2-R1-3-R2-4-R3-5-R4-6-R5苄基)亚氨基硫脲:硼氢化钠＝1:(1～4)，蒸去甲醇，加去离子水，用AcOEt萃取，合并有机层，水洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂，硅胶柱层析纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚＝4:1～1:6，得N2-(2-R1-3-R2-4-R3-5-R4-6-R5-苄基)氨基硫脲(I)，其中所述的R1、R2、R3、R4和R5的定义与上述(I)式的定义相同。本专利技术所述的N-苄基氨基硫脲类系列化合物对尿素酶有较好的抑制活性，比阳性对照乙酰氧肟酸的活性更好。可以用于制备抗胃炎、胃溃疡或抗尿路结石的药物。具体实施方式通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例1：N2-(2,6-二氯苄基)氨基硫脲(90)取174mg2,6-二氯苯甲醛解到20mL无水甲醇中，搅拌20min，加入氨基硫脲500mg，在80℃下搅拌1h冷却，蒸去甲醇，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，无水MgSO4干燥，蒸去溶剂，硅胶柱层析纯化，洗脱剂体积比：AcOEt:石油醚＝1:4，得白色固体N2-(2,6-二氯苄基)亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类N‑苄基氨基硫脲化合物，其特征是它们具有如下结构通式：

【技术特征摘要】
1.一类N-苄基氨基硫脲化合物，其特征是它们具有如下结构通式：式I中，R1、R2、R3、R4、和R5的定义取自下列各组之任一组：(1)R1=R2=R4=R5=H，R3=F、Cl、Br、H、Me、NO2、NH2、CN、OH、OEt或OMe；(2)R2=R3=R4=R5=H，R1=OMe、F、Cl、Br、Me、Et、NO2、NH2、OEt、CN或OH；(3)R1=R3=R4=R5=H，R2=OMe、F、Cl、Me、Br、CN、Et、OH、OEt、NH2或NO2；(4)R1=R3=R5=H，R2=R4=Cl、Br、Me、OMe、OH、NO2、Et、OEt、CN、NH2或F；(5)R3=R4=R5=H，R1=R2=Cl、F、Br、Me、OH、Et、OEt、NH2、CN、OMe或NO2；(6)R2=R4=R5=H，R1=R3=Cl、Me、OMe、OH、Br、F、NH2、Et、OEt、CN或NO2；(7)R1=R4=R5=H，R2=R3=F、Cl、Br、OMe、OH、CN、NO2、Et、OEt、NH2或Me；(8)R2=R3=R5=H，R1=R4=Cl、F、Br、Me、Et、OEt、OH、CN、OMe、NH2或NO2；(9)R2=R3=R4=H，R1=R5=F、Cl、Br、Et、OEt、NH2、OMe、OH、CN、NO2或Me。2.一种制备权利要求1所述的N-苄基氨基硫脲系列化合物的方法，其特征是：它由下列步骤组成：...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖竹平，倪伟伟，邹霞，李芳，朱文艳，
申请(专利权)人：吉首大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43