1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物、制备方法及作为抗菌药物的用途技术

本发明专利技术属于抗菌药物技术领域，涉及1‑取代苯甲酰基‑4‑脂酰基氨基脲类衍生物、制备方法及其作为抗菌药物的用途。所述化合物如式(I)所示，其中R1选自氢、羟基、C1‑C3烷基、C1‑C8烷基氧基、C3‑C6环烷基氧基、C3‑C6环烷基甲氧基、无取代或卤代苯基C1‑C3烷氧基、苯基、C1‑C3烷基苯、卤代苯,R1的取代位置选自邻位、间位或对位；R2选自无取代或卤代C1‑C8烷基、无取代或卤代C3‑C6环烷基、无取代或卤代苯基C1‑C3烷基；X选自硫或氧。本发明专利技术的1‑取代苯甲酰基‑4‑脂酰基氨基脲类衍生物对革兰氏阳性菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、抗万古霉素肠道球菌(VRE)在内的耐药菌具有强抑制作用，可用于制备新型的抗耐药性细菌药物。

【技术实现步骤摘要】
1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物、制备方法及作为抗菌药物的用途
本专利技术属于抗菌药物
，具体涉及1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物、制备方法及其作为抗菌药物的用途作为抗菌药物的用途。
技术介绍
细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入体内生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的感染。细菌感染是危害人类健康的主要因素之一，而近年来不断出现的细菌耐药性使得全球公共卫生面临的挑战更为严峻。在耐药性革兰氏阳性细菌中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表面葡萄球菌(MRSE)和抗万古霉素肠球菌(VRE)最为常见。发现新结构和/或新作用机制的抗生素对于防治上述耐药性细菌感染具有重要的临床意义。在氨基硫脲类化合物中，1,4-二酰基氨基硫脲类衍生物因具有抗真菌、抗寄生虫、抗菌、抗肿瘤等广泛的生物活性。从文献来看，目前该类型中具有抗耐药菌活性的衍生物仅限于1-脂酰基-4-芳酰基氨基硫脲类和1,4-二芳酰基氨基硫脲类，而且其活性较弱，MIC值高于10μg/ml,难以开发成为有实用价值的临床用药物。值得注意的是，1-芳酰基-4-脂酰基氨基硫脲类衍生物研究很少，且无相关抗菌活性的报道。因此，对该结构类型深入研究将有望发现具有抗耐药菌活性更强、抗菌谱更广的新型抗生素。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术中抗耐药菌的缺陷，提供一类具有更强抗菌活性的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物、制备方法以及其作为抗菌药物的用途。本专利技术提供如下技术方案：本专利技术第一方面提供了一种1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物，它是如式(1)所示的化合物：其中：R1选自氢、羟基、C1-C3烷基、C1-C8烷基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基甲氧基、无取代或卤代苯基C1-C3烷氧基、苯基、C1-C3烷基苯、卤代苯,R1的取代位置选自邻位、间位或对位；R2选自无取代或卤代C1-C8烷基、无取代或卤代C3-C6环烷基、无取代或卤代苯基C1-C3烷基；X选自硫或氧。R1中所述的C1-C3烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基，R1中所述的C1-C8烷基氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、直链或含支链的戊氧基、直链或含支链的己氧基、直链或含支链的庚氧基、直链或含支链的辛氧基，R1中所述的C3-C6环烷基氧基选自环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，R1中所述的C3-C6环烷基甲氧基选自环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基，R1中所述的无取代或卤代苯基C1-C3烷氧基中的苯基C1-C3烷氧基选自苯甲氧基、苯乙氧基和苯丙氧基，R1中所述的C1-C3烷基苯为甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基，其中取代位置为邻位、间位、对位，R1中所述的卤素选自氟、氯、溴。R2中所述的C1-C8烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或含支链的戊基、直链或含支链的己基、直链或含支链的庚基、直链或含支链的辛基，R2中所述的C3-C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基，R2中所述的苯基C1-C3烷基选自苯甲基、苯乙基和苯丙基，R2中所述的卤素选自氟、氯、溴。作为优选，本专利技术提供的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物为式(1a)或(1b)或(1c)所示的化合物：R3选自正戊基、含支链己基、直链或含支链的庚基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、苯基C2-C3烷基、卤代苯基C1-C3烷基；R3O的取代位置选自邻位、间位或对位；R2选自无取代或卤代C1-C8烷基、无取代或卤代C3-C6环烷基、无取代或卤代苯基C1-C3烷基；X选自硫或氧。R3中所述的含支链己基选自2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基，R3中所述的支链庚基选自2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、2,2,3-三甲基丁基，R3中所述的C3-C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基，R3中所述的C3-C6环烷基甲基选自环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基，R3中所述的苯基C2-C3烷基选自苯乙基和苯丙基，R3中所述的卤代苯基C1-C3烷基选自卤代苯甲基、卤代苯乙基、卤代苯丙基，R3中所述的卤素选自氟、氯、溴；取代位置为邻位、间位或对位。R2中所述的C1-C8烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或含支链的戊基、直链或含支链的己基、直链或含支链的庚基、直链或含支链的辛基，R2中所述的C3-C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基，R2中所述的苯基C1-C3烷基选自苯甲基、苯乙基和苯丙基，R2中所述的卤素选自氟、氯、溴。优选的，R3O的取代基位置选自对位，R3选自正戊基、异己基、正庚基、环戊基、环己基、对氟苯甲基、苯乙基、环己基甲基；R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯丙基、溴乙基、三氟乙基。R4选自C1-C3烷基、卤素；R4的取代位置选自邻位、间位、对位；R5选自C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基；X选自硫或氧。R4中所述的C1-C3烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基，R4中所述的卤素选自氟、氯、溴；取代位置选自邻位、间位、对位。R5中所述的C1-C3烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基，R5中所述的卤素选自氟、氯、溴。优选的，R4的取代基位置选自对位。其中：R6选自氢、羟基、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、异戊氧基、正己氧基、苯甲氧基、苯基；R6的取代位置选自邻位、间位或对位；R7选自C1-C8烷基；X选自硫或氧。R6中所述的C1-C3烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基，R6中所述的C1-C4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基；R7中所述的C1-C8烷基选自C1-C8烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或含支链的戊基、直链或含支链的己基、直链或含支链的庚基、直链或含支链的辛基。作为优选，本专利技术提供的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物为：1-(4-戊氧基)苯甲酰基-4-乙酰基氨基硫脲(LP-1)1-(2-羟基-4-戊氧基)苯甲酰基-4-乙酰基氨基硫脲(LP-2)1-(3-羟基-4-戊氧基)苯甲酰基-4-乙酰基氨基硫脲(LP-3)1-(3,4-二戊氧基)苯甲酰基-4-乙酰基氨基硫脲(LP-4)1-(3,4,5-三戊氧基)苯甲酰基-4-乙酰基氨基硫脲(LP-5)1-(4-己氧基)苯甲酰基-4-乙酰基氨基硫脲(LP-6)1-(4-庚氧基)苯甲酰基-4-乙酰基氨基硫脲(LP-7)1-(4-丁氧基)苯甲酰基-4-(3,3,3-三氟)丙酰基氨基硫脲(LP-8)1-(4-(4-氟苄氧基))苯甲酰基-4-丙酰基氨基硫脲(LP-9)1-(4-环戊基氧基)苯甲酰基-4-丙酰基氨基硫脲(LP-10)1-(4-苯乙氧基)苯甲酰基-4-丙酰基氨基硫脲(LP-11)1-(4-环己基甲氧基)苯甲酰基-4-丙酰基氨基硫脲(LP-12)1-(4-仲丁氧基)苯甲酰基-4-乙酰基氨基硫脲(LP-13)1-(4-环己基氧基)苯甲酰基-4-乙酰基氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式(1)所示的1‑取代苯甲酰基‑4‑脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
2017.02.22 CN 20171009503701.如式(1)所示的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其中：R1选自氢、羟基、C1-C3烷基、C1-C8烷基氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基甲氧基、无取代或卤代苯基C1-C3烷氧基、苯基、C1-C3烷基苯、卤代苯,R1的取代位置选自邻位、间位或对位；R2选自无取代或卤代C1-C8烷基、无取代或卤代C3-C6环烷基、无取代或卤代苯基C1-C3烷基；X选自硫或氧。2.根据权利要求1所述的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R1中所述的C1-C3烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基，R1中所述的C1-C8烷基氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、直链或含支链的戊氧基、直链或含支链的己氧基、直链或含支链的庚氧基、直链或含支链的辛氧基，R1中所述的C3-C6环烷基氧基选自环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，R1中所述的C3-C6环烷基甲氧基选自环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基，R1中所述的无取代或卤代苯基C1-C3烷氧基中的苯基C1-C3烷氧基选自苯甲氧基、苯乙氧基和苯丙氧基，R1中所述的C1-C3烷基苯为甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基，其中取代位置为邻位、间位、对位，R1中所述的卤素选自氟、氯、溴。3.根据权利要求1所述的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R2中所述的C1-C8烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或含支链的戊基、直链或含支链的己基、直链或含支链的庚基、直链或含支链的辛基，R2中所述的C3-C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基，R2中所述的苯基C1-C3烷基选自苯甲基、苯乙基和苯丙基，R2中所述的卤素选自氟、氯、溴。4.根据权利要求1所述的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如式(1a)所示的化合物：R3选自正戊基、含支链己基、直链或含支链的庚基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、苯基C2-C3烷基、卤代苯基C1-C3烷基；R3O的取代位置选自邻位、间位或对位；R2选自无取代或卤代C1-C8烷基、无取代或卤代C3-C6环烷基、无取代或卤代苯基C1-C3烷基；X选自硫或氧。5.根据权利要求4所述的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R3中所述的含支链己基选自2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基，R3中所述的支链庚基选自2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、2,2,3-三甲基丁基，R3中所述的C3-C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基，R3中所述的C3-C6环烷基甲基选自环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基，R3中所述的苯基C2-C3烷基选自苯乙基和苯丙基，R3中所述的卤代苯基C1-C3烷基选自卤代苯甲基、卤代苯乙基、卤代苯丙基，R3中所述的卤素选自氟、氯、溴；取代位置为邻位、间位或对位。6.根据权利要求4所述的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R2中所述的C1-C8烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或含支链的戊基、直链或含支链的己基、直链或含支链的庚基、直链或含支链的辛基，R2中所述的C3-C6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基，R2中所述的苯基C1-C3烷基选自苯甲基、苯乙基和苯丙基，R2中所述的卤素选自氟、氯、溴。7.根据权利要求1所述的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征还在于，所述的化合物选自如式(1b)所示的化合物：R4选自C1-C3烷基、卤素；R4的取代位置选自邻位、间位、对位；R5选自C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基；X选自硫或氧。8.根据权利要求7所述的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R4中所述的C1-C3烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基，R4中所述的卤素选自氟、氯、溴；取代位置选自邻位、间位、对位。9.根据权利要求7所述的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R5中所述的C1-C3烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基，R5中所述的卤素选自氟、氯、溴。10.根据权利要求1所述的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征还在于，所述的化合物选自如式(1c)所示的化合物：其中：R6选自氢、羟基、C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、异戊氧基、正己氧基、苯甲氧基、苯基；R6的取代位置选自邻位、间位或对位；R7选自C1-C8烷基；X选自硫或氧。11.根据权利要求10所述的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R6中所述的C1-C3烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基，R6中所述的C1-C4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。12.根据权利要求10所述的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R7中所述的C1-C8烷基选自C1-C8烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或含支链的戊基、直链或含支链的己基、直链或含支链的庚基、直链或含支链的辛基。13.根据权利要求1所述的1-取代苯甲酰基-4-脂酰基氨基脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：1-(4-戊氧基)苯甲酰基-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴松，夏杰，闻刚，冯波，贾雨晴，张文轩，杨庆云，张驰，戚燕，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11