本发明专利技术公开了一类氧化荷苞牡丹碱稀土配合物及其合成方法和应用。所述稀土配合物是以氧化荷苞牡丹碱和稀土金属盐在溶剂体系中溶解后于加热条件下进行配位反应而得；其中，所述的稀土金属盐为LaCl3·6H2O、CeCl3·6H2O、SmCl3·6H2O或NdCl3·6H2O；所述的溶剂体系为氯仿与选自甲醇或乙醇中的一种的组合，其中氯仿与甲醇或乙醇的体积比为2：1‑3.5：1。体外试验表明，氧化荷苞牡丹碱‑镧稀土配合物对SKOV3/DDP肿瘤细胞株表现出比顺铂更好的体外抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值。
Rare earth complexes of oxidized bicuculline and their synthesis methods and Applications
The invention discloses a rare earth complex of oxidized bicuculline and its synthesis method and application. The rare earth complex is obtained by the coordination reaction of oxidized bicuculline and rare earth metal salts dissolved in a solvent system and heated under conditions; the rare earth metal salts are LaCl3.6H2O, CeCl3.6H2O, SmCl3.6H2O or NdCl3.6H2O; the solvent system is a combination of chloroform and selected from methanol or ethanol, in which the volume of chloroform and methanol or ethanol is the same. The ratio is 2:1 3.5:1. In vitro experiments showed that the complexes of oxidized bicuculline and lanthanum rare earth exhibited better antitumor activity than cisplatin in SKOV3/DDP tumor cell lines, and had potential medicinal value.
【技术实现步骤摘要】
氧化荷苞牡丹碱稀土配合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及金属配位化合物领域，具体涉及氧化荷苞牡丹碱稀土配合物及其合成方法和应用。
技术介绍
荷苞牡丹碱主要来源于罂粟科植物水上叶荷苞牡丹(Dicentraspectabilis)，防已科植物荷苞地不容(Stephaniadicentrinifera)，别名痛可宁或山乌龟碱。有研究学者通过分离的方法，从O.leucoxylon中分离出具有生物活性的阿朴啡、异喹啉和双异喹啉生物碱，这些化合物包含的荷苞牡丹碱，具有抗肿瘤、镇痛镇静作用及抗菌的生物活性。S-荷苞牡丹碱可以从黑壳楠(Linderamegaphylla(Lauraceae))中分离得到，通过对它进行的抗肿瘤研究发现，其对人类肝细胞瘤HuH-7有较显著的抗肿瘤活性。S-荷苞牡丹碱在对来自七种不同组织的二十一种人类肿瘤细胞的体外活性研究中，其对所有的肿瘤细胞均表现出不同程度的抗肿瘤活性，IC50值范围由对食道癌细胞HCE-6的0.4μM到对肝细胞瘤HA22T的29μM，实验证明，S-荷苞牡丹碱对各种癌细胞具有一定的抑制活性(HuangRL,ChenCC,HuangYL,OuJC,HuCP,ChenCF,ChangC.Anti-TumorEffectsofd-DicentrinefromtheRootofLinderamegaphyll.PlantaMed,1998,64(3),212-215.)。例如肾上腺素受体作用的活性，离子通道作用活性，细胞毒性，抗氧化活性，抗血小板聚集活性和抗锥虫活性等。氧化的荷苞牡丹碱(dicentrinone，即氧化荷苞牡丹碱，简称DCO)，具有杀利什曼(原)虫及锥虫的活性，DCO对Trypanocidal、Antileishmanial以及rad52修复缺失型的RS322酵母菌株具有较好的抑制活性。同时，氧化荷苞牡丹碱是拓朴异构酶Ⅰ、Ⅱ的抑制剂，且其对细胞的毒性也比较弱(ZhouB,JohnsonRK,MatternMR,WangX,HechtSM.IsolationandbiochemicalcharacterizationofanewtopoisomeraseIinhibitorfromOcotealeucoxylon.J.Nat.Prod.2000,63,217–221.StevignyC,BaillyC,Quetin-Leclercq.CytotoxicandAntitumorPotentialitiesofAporphinoidAlkaloids.Curr.Med.Chem.-Anti-CancerAgents,2005,5(2),173-182(10).)。但目前尚未见有以DCO为配体的稀土配合物及其合成方法的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一类结构新颖的氧化荷苞牡丹碱稀土配合物，以及它们的合成方法和应用。本专利技术所述的氧化荷苞牡丹碱稀土配合物为下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，Ln为La、Ce、Sm或Nd。本专利技术所述的氧化荷苞牡丹碱稀土配合物的合成方法为：取下述式(Ⅱ)所示化合物与稀土金属盐，溶于溶剂体系中，于加热条件下进行配位反应，即得到相应的目标化合物；其中，所述的稀土金属盐为LaCl3·6H2O、CeCl3·6H2O、SmCl3·6H2O或NdCl3·6H2O；所述的溶剂体系为氯仿与选自甲醇或乙醇中的一种的组合，其中氯仿与甲醇或乙醇的体积比为2：1-3.5：1；上述氧化荷苞牡丹碱稀土配合物更为具体的合成方法为：取式(Ⅱ)所示化合物与稀土金属盐，加入溶剂体系溶解，所得混合液置于容器中，经冷冻后抽真空，熔封，然后于80-120℃条件下反应，即得到相应的目标化合物。上述合成方法中，式(Ⅱ)所示化合物与稀土金属盐的摩尔比为化学计量比，在实际操作中通常选取式(Ⅱ)所示化合物与稀土金属盐的摩尔比为1：1.2-1：2.0。上述合成方法中，所述溶剂体系的用量可根据需要确定，通常情况下，以1mmol的式(Ⅱ)所示化合物为基准计算，参加反应的原料用10-25mL的溶剂体系来溶解。在溶剂体系的组成中，所述氯仿与甲醇或乙醇的体积比优选为3：1。上述合成方法中，所述的容器通常为厚壁玻璃管；当反应在80-120℃条件下进行时，反应的时间通常控制在48-72h，此时产率可达65％以上；也可以根据需要控制在72h以上。所述反应更优选在100-120℃条件下进行。本专利技术所述合成方法中涉及的式(Ⅱ)所示化合物为氧化荷苞牡丹碱，可从相关植物中分离得到，也可自行设计合成路线合成得到。本专利技术还包括上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术以氧化荷苞牡丹碱为活性配体，与多种稀土离子配位反应合成了一系列氧化荷苞牡丹碱稀土配合物，通过考察它们对多种肿瘤细胞株的生长抑制作用，发现氧化荷苞牡丹碱-镧稀土配合物对SKOV3/DDP肿瘤细胞株表现出比顺铂更好的体外抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值。附图说明图1为本专利技术实施例1制得的最终产物的晶体结构图(去掉H原子)；图2为本专利技术实施例2制得的最终产物的晶体结构图(去掉H原子)；图3为本专利技术实施例3制得的最终产物的晶体结构图(去掉H原子)；图4为本专利技术实施例4制得的最终产物的晶体结构图(去掉H原子)；图5为本专利技术实施例5制得的最终产物的晶体结构图(去掉H原子)。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述，以更好地理解本专利技术的内容，但本专利技术并不限于以下实施例。实施例1：氧化荷苞牡丹碱的合成按下述路线合成氧化荷苞牡丹碱：1)化合物(2)的合成：将72g3,4-二甲氧基苯乙酸溶解于600mL的冰醋酸中，常温下搅拌1h后加入7.2g溴素的冰醋酸(60mL)溶液，继续反应2h后，加入200mL冰水，有白色沉淀生成，过滤，滤饼用甲醇重结晶后，得到96g化合物(2)，产率约为95％。化合物(2)为白色固体,ESI-MSm/z273.02[(2)-H]-，13C-NMR(500MHz,DMSO)δ：41.0816(C-2)，56.2538(C-5)，56.4330(C-6)，114.9042(C-9)，115.7982(C-3)，115.9616(C-8)，127.4302(C-10)，148.5825(C-4)，148.9687(C-8)，172.0429(C-1)，1H-NMR(500MHz,DMSO)δ：3.6021(2H,S,H-2),3.7120(3H,S,H-5),3.7346(3H,S,H-6),6.9880(1H,S,H-3),7.0886(1H,S,H-8)。2)化合物(3)的合成：将100g化合物(2)溶于100mL的二氯亚砜中，76℃条件下回流1.5h,减压蒸馏掉没有反应完的二氯亚砜，得到淡黄色的液体，用400mL二氯甲烷溶解75g胡椒乙胺，并将其缓慢加入上述淡黄色液体中，常温搅拌4小时，减压蒸除二氯甲烷，用甲醇重结晶，约得到100g白色固体，产率约为80％。化合物(3)为白色固体,ESI-MSm/z421.96[(3)+H]+；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：2.485(2H,S,H-8)，3.269(2H,S,H-12)，3.408(2H,S,H-9)，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
【技术特征摘要】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，Ln为La、Ce、Sm或Nd。2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取下述式(Ⅱ)所示化合物与稀土金属盐，溶于溶剂体系中，于加热条件下进行配位反应，即得到相应的目标化合物；其中，所述的稀土金属盐为LaCl3·6H2O、CeCl3·6H2O、SmCl3·6H2O或NdCl3·6H2O；所述的溶剂体系为氯仿与选自甲醇或乙醇中的一种的组合，其中氯仿与甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：顾运琼，梁宏，陈振锋，刘延成，黄克斌，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45
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