一种P制造技术

本发明专利技术涉及一种P

A kind of P

The invention relates to a P.

【技术实现步骤摘要】
一种P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的制备方法
本专利技术涉及一种P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的制备方法。
技术介绍
P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠，结构如(Ⅰ)所示：是一种二代尿苷核苷酸类似物，为P2Y2受体激动剂和粘蛋白分泌刺激物，日本参天制药株式会社已经开发了3％的四钠盐滴眼液，用于治疗干眼病。另外，作为具有诱导排痰作用的祛痰剂或者肺炎治疗药物，具有进一步开发的可能性。现有技术公开了多种P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的纯化方法，CN101495497B公开的方法在反应结束后经Pk216-质子型强阳离子交换树脂过滤、三乙胺调节pH、IRA67-氯离子型树脂吸附、盐酸及去离子水清洗、碳酸铵水溶液洗脱、冷冻干燥、溶解、Pk216-钠型滤过、浓缩、溶解、乙醇冷却析出晶体等十几步，且操作中用了多种不同类型的树脂，还需要调节pH值等，操作复杂，对技术人员的要求高。CN1151166C公开了先阴离子、后活性炭吸附的纯化方法，且说明书中指出洗脱剂可以是酸的水溶液或者其与具有增强离子强度的盐例如氯化钠的混合物，但是采用这种方法纯化的过程中，体系为酸性状态，而P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸在酸性状态下不稳定，容易分解带来杂质。CN1147502C中公开的方法在缩合反应结束后先将反应物溶解在去离子水中，后上样至DEAE-A25树脂上，经5种不同浓度的碳酸氢铵溶液洗脱后，浓缩、溶解、蒸发且需要重复15次之多后还需要Dowex50Wx4Na型树脂置换，操作复杂，且需要多次蒸发高沸点溶剂水，不管是从产品的稳定性及能源的消耗方面来考虑，均不是最优的选择。
技术实现思路
本专利技术提供一种制备P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的方法，该方法避免了P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸在酸性环境及高温条件下的分解，简单易操作，适合大规模生产。本专利技术提供一种P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的制备方法，其特征在于包含以下步骤：a)将P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸粗品溶解在纯化水中；b)阴离子交换树脂吸附，氯化钠溶液洗脱得洗脱液；c)洗脱液经膜滤后浓缩。本专利技术所述氯化钠溶液为仅由氯化钠做为溶质，纯化水做为溶剂配置得到的溶液。本专利技术所述的氯化钠溶液不外加任何酸性或者碱性物质。本专利技术中氯化钠溶液洗脱时，溶液的浓度范围选自0.01-1.0mol/L，优选0.05-1.0mol/L，最优选0.10-0.08mol/L。本专利技术提供的方法中，氯化钠溶液为两个梯度浓度，其中第一梯度浓度范围优选0.15-0.25mol/L，第二梯度浓度范围优选0.25-0.50mol/L。本专利技术中第一梯度氯化钠溶液用于杂质的洗脱，而第二梯度的氯化钠溶液用于产品的洗脱。本专利技术提供的方法中氯化钠溶液洗脱之前，还包括纯化水洗脱的步骤，本专利技术中纯水洗脱的速度选自0.01-5BV/h，优选0.1-3BV/h，最优选0.8-1.5BV/h。本专利技术提供的方法中，还包括向反应液中加入有机溶剂析出P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸粗品的步骤，具体的，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、正庚烷的一种或者几种，优选甲基叔丁基醚。本专利技术提供的方法中，将P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸粗品溶解在纯化水中的步骤还包括包括滤除不溶物的操作以及分液除去与水不溶的有机溶剂的操作。本专利技术中所述的阴离子交换树脂选自苯乙烯系阴离子交换树脂、丙烯酸系阴离子交换树脂，优选丙烯酸系阴离子交换树脂。本专利技术所述的丙烯酸系阴离子交换树脂的型号可以是AMBERLITETMFPA53、AMBERLITETMIRA478、AMBERLITETMIRA-67、AMBERLITETMCR5550、AMBERLITETMFPA51、AMBERLITETMFPA54、AMBERLITETMFPA55、AMBERLYSTTMA21、IMACTMHP555、AMBERJETTMUP4000、优选AMBERLITETMFPA53。本专利技术中膜滤过程中选用的膜为聚酰胺膜、聚醚砜膜、醋酸纤维素膜、聚乙烯醇膜的任意一种，本专利技术中膜滤的方式可选超滤、纳滤，优选纳滤。本专利技术提供的方法中，当渗透液的电导率小于200us/cm时停止膜滤，优选的当渗透液的电导率小于100us/cm时停止纳滤,最优选的停止膜滤的时机为当渗透液的电导率小于50us/cm时。本专利技术提供的方法中，膜滤需要在适宜的温度下进行，本专利技术中膜滤时的温度可控制在5-45℃，优选控制在5-35℃以下，最优选在5-20℃的条件下进行。本专利技术提供的方法，进一步还包括向膜滤浓缩液中加入亲水性有机溶剂析出P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠粗品的步骤，使用的亲水性有机溶剂甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲基甲酰胺，优选醇类，最优选乙醇。本专利技术提供的方法，进一步还包括适用活性炭处理的步骤，本专利技术中所述的活性炭处理可以是活性炭色谱法或者采用活性炭搅拌后滤过的操作。本专利技术提供的方法，进一步还包括用选自甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲基甲酰胺的一种或多种亲水性有机溶剂与水的混合溶液对P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠粗品重结晶的步骤，所述亲水性有机溶剂优选醇类，最优选乙醇。本专利技术提供的方法具有普遍使用性，所述的P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸粗品可通过现有技术CN101495497B、CN1147502C制备，但是不限于此。本专利技术中所述的反应液可通过以下方法制备，但不限于此，具体的制备方法，可包括：a)制备化合物Ⅱa-b的水性胺盐的质子惰性的有机溶液；(IIa)(IIb)b)使用活化试剂活化Ⅱb，c)在催化剂金属盐的作用下被活化的Ⅱb与Ⅱa反应。本专利技术所述的制备反应液的方法中质子惰性的有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、甲酰胺(FA)、吡啶、二噁烷、二甲基亚砜的单独或混合溶剂。本专利技术所述的制备反应液的方法中活化试剂选自二环己基碳化二亚(DCC)、水溶性碳化二亚胺(WSC)、二异丙基碳化二亚胺(DIPC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)或其盐酸盐、羰基二咪唑(CDI)，优选二异丙基碳化二亚胺。本发所述的制备反应液的方法中疏水性胺选自三乙胺、三丁基胺、三辛基胺、四丁基铵、杂环胺，优选三丁基胺。本专利技术所述的制备反应液的方法中金属盐选自铁、锌、锰、镁的卤代金属盐，优选无水氯化镁。本专利技术提供的P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的制备方法中，P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸粗品可以通过以下方法制备，具体显示如Scheme1：本专利技术所述纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂。本专利技术提供的方法，相对于现有技术而言，只使用一种类型的树脂、且避免了P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸长时间处于酸性条件及高温环境中，避免了降解杂质的产生，从而提高了纯化过程的收率，且操作简单可控，大规模生产稳定，为工业大量生产P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠带来了可能性。具体实施方式以下给出实施例来具体说明本专利技术，但本专利技术并不受这些实施例的任何限定。实验中所用尿苷-5'-单磷酸二钠盐、尿苷-5'-三磷酸三钠盐的购买厂家为芜本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种P1,P4‑二(尿苷5’‑)四磷酸钠的制备方法，其特征在于包含以下步骤：a)将P1,P4‑二(尿苷5’‑)四磷酸粗品溶解在纯化水中；b)阴离子交换树脂吸附，氯化钠溶液洗脱得洗脱液；c)将洗脱液膜滤浓缩。

【技术特征摘要】
2017.07.27 CN 20171062151611.一种P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸钠的制备方法，其特征在于包含以下步骤：a)将P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸粗品溶解在纯化水中；b)阴离子交换树脂吸附，氯化钠溶液洗脱得洗脱液；c)将洗脱液膜滤浓缩。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于氯化钠溶液洗脱时溶液的浓度范围选自0.01-1.5mol/L，优选0.05-1.0mol/L，最优选0.10-0.08mol/L。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于氯化钠溶液为两个梯度浓度，其中第一梯度浓度范围优选0.15-0.25mol/L，其中第二梯度浓度范围优选0.25-0.50mol/L。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述阴离子交换树脂选自苯乙烯系阴离子交换树脂、丙烯酸系阴离子交换树脂，优选丙烯酸系阴离子交换树脂。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于氯化钠溶液洗脱之前，还包括纯化水洗脱的步骤，纯水洗脱的速度选自0.01-5BV/h，优选0.1-3BV/h，最优选0.8-1.5BV/h。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸粗品的制备包括向反应液中加入选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈浦，文利斌，孙绍光，薛州洋，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，成都盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32