基于呋喃萘醌的亚砜亚胺衍生物及其在制造STAT3抑制剂中的用途制造技术

本发明专利技术的目的是提供式(I)的基于呋喃萘醌的亚砜亚胺衍生物。所述衍生物与2‑乙酰基呋喃萘醌Napabucasin相比，不仅具有更优异的抗肿瘤活性，并且具有更优的水溶解性，因此适合用作STAT3抑制剂。本发明专利技术还提供了式(I)化合物在制造STAT3抑制剂中的用途。

Sulfoxide imide derivatives based on furan naphthoquinone and their applications in the manufacture of STAT3 inhibitors

The object of the present invention is to provide a sulfoxide imide derivative of formula (I) based on furan naphthoquinone. Compared with 2 acetyl furan naphthoquinone Napabucasin, the derivative not only has better antitumor activity, but also has better water solubility, so it is suitable for use as a STAT3 inhibitor. The invention also provides the use of formula (I) compound in the manufacture of STAT3 inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
基于呋喃萘醌的亚砜亚胺衍生物及其在制造STAT3抑制剂中的用途
本专利技术涉及一种基于呋喃萘醌的亚砜亚胺衍生物，属于制药领域。本专利技术还提供了该化合物在制造STAT3抑制剂中的用途。
技术介绍
根据世界卫生组织WTO的统计，全世界有3/5的人死于癌症、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病、糖尿病这四大类疾病，而癌症已经超越心血管疾病成为最主要死因。化学药物治疗是临床上治疗肿瘤的有效手段之一，这些小分子化学药物的靶点也在不断的更新和发展。信号转导与转录活化因子3(SignalTransducerandActivatorofTranscription3，STAT3)在多种肿瘤细胞和组织(例如，乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞肺癌和各种白血病等)中都存在过度表达，表现出致癌作用，在抗肿瘤药物靶点中引起了广泛的关注。STAT3可通过介导炎症介质的细胞外信号调控肿瘤细胞、免疫细胞等的生物学行为，是慢性炎症促进肿瘤发生及肿瘤相关性炎症形成过程中不可或缺的关键性分子。研究者们从原产于南美洲的黄钟木属紫蕨科Lapacho(钟花树)中发现了多种具有STAT3抑制活性的天然产物，其中，2-乙酰基呋喃萘醌(Napabucasin)对多种肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用，IC50为0.5-5.53μg/mL。目前，该化合物由波士顿生物医学公司进行开发研究，在美国和加拿大已进入抗胃癌及胃食管交界处癌、转移性胰腺导管腺癌、转移性结直肠癌临床III期试验及抗复发性或原发性胶质母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤、晚期难治性血液恶性肿瘤、晚期肝胆癌、转移性胰腺癌、晚期胃肠道间质瘤、晚期结直肠癌、无症状性复发性卵巢癌、晚期泌尿道瘤临床I/II期试验。尽管Napabucasin的抗肿瘤广谱性、强抗肿瘤转移能力和低毒性已经受到广泛认可，然而，该化合物本身存在水溶解性差的缺点，这一方面对其剂型的选择产生了不利影响(难以做成针剂，只能作为口服抗肿瘤药物使用，而部分癌症病人无法口服吞咽药物)，另一方面，即使是作为一种口服抗肿瘤药物，Napabucasin需要的口服剂量也很大(每两日口服剂量为500mg)，影响了其生物利用度。因此，本领域中对于如何通过对Napabucasin的结构进行修饰，从而在提高或者保持其抗肿瘤活性的同时改善水溶解性存在实际需求。现有技术中已经对Napabucasin进行了一系列的结构改造研究。一方面，以非专利文献1为代表的一系列研究中，通过在不同位置引入取代基或是将萘醌还原后引入取代基，合成了多种新化合物，并对其构效关系进行了总结，然而，这些化合物尽管在一定程度上改善了溶解性，但并未获得满意的抗肿瘤活性；另一方面，专利文献2中尝试在乙酰基末端引入长链亲水基团，如羰基、羟基、氨基等。在引入哌嗪吗啉等碱性基团之后，将化合物制备为盐酸盐，大大的提高了化合物在水中的水溶解性。但是该专利中并未给出相关的活性数据。非专利文献1：OgawaM，KoyanagiJ，SugayaA等，CytotoxicactivitytowardKBcellsof2-Substitutednaphtho[2,3-b]furan-4,9-dionesandtheirrelatedcompounds[J].BiosciBiotechnolBiochem，2006，70(4)：1009-1012。专利文献2：PCT国际公开文本WO2015190489A1
技术实现思路
为解决上述课题，专利技术人通过大量深入研究，发现通过将Napabucasin的酮羰基替换为生物电子等排体亚砜亚胺基，制成一系列呋喃萘醌(萘醌并呋喃)的亚砜亚胺衍生物，不仅能够保持其抗肿瘤活性，还能改善其水溶解性，从而完成了本专利技术。在本专利技术的第一方面，提供了以下通式(I)化合物或其盐：式中，R1选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环二烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基所组成的组，上述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环二烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环二烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基任选被一个或多个取代基取代，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂环基烷基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、氧代、羧基、卤素、羟基、氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述杂芳基或杂环基含有一个或多个选自于由N、O、S所组成的组中的杂原子；R2选自于由氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂环基烷基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、羧基、磷酸基、卤素、羟基、氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述杂芳基或杂环基含有一个或多个选自于由N、O、S所组成的组中的杂原子；R3选自于由氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂环基烷基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、卤代烷基、羧基、磷酸基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述杂芳基或杂环基含有一个或多个选自于由N、O、S所组成的组中的杂原子。在优选的实施方式中，本专利技术涉及通式(I)化合物或其盐，其中，R1选自于由C1-C10直链或支链烷基、C2-C10直链或支链烯基、C2-C10直链或支链炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C4-C10环二烯基、C3-C10杂环基、芳基、杂芳基所组成的组，所述C1-C10直链或支链烷基、C2-C10直链或支链烯基、C2-C10直链或支链炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C4-C10环二烯基、C3-C10杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，上述取代基各自独立地选自于由氧代、羧基、卤素、羟基、氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述杂芳基或杂环基含有一个或多个选自于由N、O、S所组成的组中的杂原子；R2选自于由H、C1-C10直链或支链烷基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基、酰基、酰氧基、羟基、氰基、磷酸基、卤素所组成的组，上述C1-C10直本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)化合物或其盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)化合物或其盐：其中，R1选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环二烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基所组成的组，上述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环二烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环二烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基任选被一个或多个取代基取代，上述取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂环基烷基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、氧代、羧基、卤素、羟基、氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述杂芳基或杂环基含有一个或多个选自于由N、O、S所组成的组中的杂原子；R2选自于由氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂环基烷基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基、氨甲酰基、羧基、磷酸基、卤素、羟基、氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述杂芳基或杂环基含有一个或多个选自于由N、O、S所组成的组中的杂原子；R3选自于由氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂环基烷基氧基、烷基硫基、环烷基硫基、芳基硫基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、酰基、硫代酰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、卤代烷基、羧基、磷酸基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述杂芳基或杂环基含有一个或多个选自于由N、O、S所组成的组中的杂原子。2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，各基团的定义满足下述(a)至(c)的一项或多项：(a)R1选自于由C1-C10直链或支链烷基、C2-C10直链或支链烯基、C2-C10直链或支链炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C4-C10环二烯基、C3-C10杂环基、芳基、杂芳基所组成的组，所述C1-C10直链或支链烷基、C2-C10直链或支链烯基、C2-C10直链或支链炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C4-C10环二烯基、C3-C10杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，上述取代基各自独立地选自于由氧代、羧基、卤素、羟基、氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、酰肼基、硫烷基、磺基和甲硅烷基所组成的组，上述杂芳基或杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：李润涛，李润润，葛泽梅，王欣，程铁明，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11