一种L-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种L‑5‑甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，包括以下步骤：S1、以叶酸为原料，将叶酸与碱进行中和反应制备叶酸盐；S2、叶酸盐经过水合肼进行还原，制得6‑(R，S)‑四氢叶酸盐；S3、6‑(R，S)‑叶酸盐经过手性拆分，制得6‑S‑四氢叶酸盐；S4、6‑S‑叶酸盐经过甲基化反应，制得L‑5‑四氢叶酸盐，本方法操作方便简单，且原料的成本较低，产品的收率高，适合推广使用。

【技术实现步骤摘要】
一种L-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法
本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种L-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法。
技术介绍
L-5-甲基四氢叶酸(L-5-MTHF)是叶酸最具生物活性和功能的形式，是叶酸参与生理代谢的唯一途径，也是出现在动物血浆和细胞游离叶酸存在的唯一形式。L-5-甲基四氢叶酸制剂比叶酸制剂更容易吸收，在动物体内具有数倍的峰值浓度，可以更好的保证细胞生成和DNA修复功能，更好的支持正常的细胞增殖功能和血管内皮功能，支持神经系统功能，减少心血管疾病。临床上可以用于治疗由于缺乏叶酸造成的巨红细胞性贫血，用于治疗例如牛皮癣和风湿性关节炎等自身免疫疾病。特别的可以作为维生素用于预防神经管缺陷，治疗抑郁症。人类在怀孕和哺乳期，在儿童成长期要求更高的5-MTHF水平。但是，由于5-MTHF及其盐类非常不稳定，即使在含水量很低的空气中放置也会快速被氧化降解。尤其是在水性介质中，在某些酸碱条件，存在重金属离子等条件下降解速度更快。氧化之后生成不具活性的，甚至具有毒性的物质，比如5，6-二氢-5-甲基四氢叶酸蝶呤，对氨基苯基谷氨酸等等，因而难以取得足够纯度和数量的产品。因此，我们提出了一种L-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法用于解决上述问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种L-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法。一种L-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，包括以下步骤：S1、以叶酸为原料，将叶酸与碱进行中和反应制备叶酸盐；S2、叶酸盐经过水合肼进行还原，制得6-(R，S)-四氢叶酸盐；S3、6-(R，S)-叶酸盐经过手性拆分，制得6-S-四氢叶酸盐；S4、6-S-叶酸盐经过甲基化反应，制得L-5-四氢叶酸盐。优选的，所述S1中叶酸盐的制备方法为：将叶酸加入到碱的水溶液中，搅拌均匀，使得叶酸完全溶解，放入水热反应釜中，升温至120℃-140℃，并保温8h-12h，进行水热反应，反应完毕后，通过重结晶，分离出叶酸盐。优选的，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，所述碱的水溶液中溶质的浓度为1mol/L-2mol/L，且碱与叶酸的摩尔比为2.5-4:1。优选的，所述S2中制得6-(R，S)-四氢叶酸盐的制备方法为：将叶酸盐加入到去离子水中，去离子水质量为叶酸盐质量的6-8倍，升温至40℃-60℃并进行搅拌，缓慢滴加水合肼溶液，滴加完毕后保温2h-4h，反应完毕后，蒸发结晶、洗涤得到6-(R，S)-四氢叶酸盐。优选的，所述S2中水合肼溶液溶液中水合肼的质量分数为20％-30％，所述水合肼与叶酸盐的摩尔比为1.2-1.5:1。优选的，所述S3中6-S-四氢叶酸盐的制备方法为：将6-(R，S)-四氢叶酸盐投入到去离子水中，去离子水质量为6-(R，S)-四氢叶酸盐质量的6-8倍，加入拆分剂，升温至50℃-60℃，搅拌反应2h-3h，反应完毕后进行蒸发结晶、洗涤，得到6-S-四氢叶酸盐。优选的，所述拆分剂为奎宁或者麻黄碱，所述拆分剂与6-(R，S)-四氢叶酸盐的摩尔比为1.5-2:1。优选的，所述S4中L-5-四氢叶酸盐的制备方法为：将6-S-四氢叶酸盐溶解于去离子水中，去离子水质量为6-S-四氢叶酸盐质量的4-8倍，加入甲醛溶液，保温2h-3h，再升温至60℃-70℃并进行搅拌，滴加硼氢化钠溶液，滴加完毕后保温1h-2h，通过重结晶、洗涤、干燥，得到L-5-甲基四氢叶酸盐。优选的，所述甲醛溶液中甲醛的质量分数为35％-40％，且甲醛与6-S-四氢叶酸盐的摩尔比为1-1.5:1，所述硼氢化钠溶液中溶质的溶度为0.1mol/L-0.5mol/L，且硼氢化钠与6-S-四氢叶酸盐的摩尔比为3-6:1。本专利技术的有益效果是：1、本方法先通过叶酸制备出叶酸盐，叶酸盐能溶于水，方便后续的操作，再通过水合肼进行还原，有效的降低了硼氢化钠的用了，使得反应更加的安全、可靠；2、本方法操作方便简单，且原料的成本较低，产品的收率高，适合推广使用。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步解说。实施例1中：一种L-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、以叶酸为原料，将叶酸与碱进行中和反应制备叶酸盐；S2、叶酸盐经过水合肼进行还原，制得6-(R，S)-四氢叶酸盐；S3、6-(R，S)-叶酸盐经过手性拆分，制得6-S-四氢叶酸盐；S4、6-S-叶酸盐经过甲基化反应，制得L-5-四氢叶酸盐。所述S1中叶酸盐的制备方法为：将叶酸加入到碱的水溶液中，搅拌均匀，使得叶酸完全溶解，放入水热反应釜中，升温至120℃，并保温12h，进行水热反应，反应完毕后，通过重结晶，分离出叶酸盐，碱为氢氧化钠，所述碱的水溶液中溶质的浓度为1mol/L，且碱与叶酸的摩尔比为2.5:1。所述S2中制得6-(R，S)-四氢叶酸盐的制备方法为：将叶酸盐加入到去离子水中，去离子水质量为叶酸盐质量的6倍，升温至60℃并进行搅拌，缓慢滴加水合肼溶液，滴加完毕后保温2h-4h，反应完毕后，蒸发结晶、洗涤得到6-(R，S)-四氢叶酸盐，水合肼溶液溶液中水合肼的质量分数为20％，所述水合肼与叶酸盐的摩尔比为1.2:1。所述S3中6-S-四氢叶酸盐的制备方法为：将6-(R，S)-四氢叶酸盐投入到去离子水中，去离子水质量为6-(R，S)-四氢叶酸盐质量的6倍，加入拆分剂，升温至50℃，搅拌反应3h，反应完毕后进行蒸发结晶、洗涤，得到6-S-四氢叶酸盐，拆分剂为奎宁，所述拆分剂与6-(R，S)-四氢叶酸盐的摩尔比为1.5:1。所述S4中L-5-四氢叶酸盐的制备方法为：将6-S-四氢叶酸盐溶解于去离子水中，去离子水质量为6-S-四氢叶酸盐质量的4倍，加入甲醛溶液，保温2h，再升温至60℃并进行搅拌，滴加硼氢化钠溶液，滴加完毕后保温2h，通过重结晶、洗涤、干燥，得到L-5-甲基四氢叶酸盐，甲醛溶液中甲醛的质量分数为35％，且甲醛与6-S-四氢叶酸盐的摩尔比为1:1，所述硼氢化钠溶液中溶质的溶度为0.1mol/L，且硼氢化钠与6-S-四氢叶酸盐的摩尔比为3:1。实施例1的合成路径：实施例2中：一种L-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、以叶酸为原料，将叶酸与碱进行中和反应制备叶酸盐；S2、叶酸盐经过水合肼进行还原，制得6-(R，S)-四氢叶酸盐；S3、6-(R，S)-叶酸盐经过手性拆分，制得6-S-四氢叶酸盐；S4、6-S-叶酸盐经过甲基化反应，制得L-5-四氢叶酸盐。所述S1中叶酸盐的制备方法为：将叶酸加入到碱的水溶液中，搅拌均匀，使得叶酸完全溶解，放入水热反应釜中，升温至140℃，并保温8h，进行水热反应，反应完毕后，通过重结晶，分离出叶酸盐，碱为氢氧化钠，所述碱的水溶液中溶质的浓度为2mol/L，且碱与叶酸的摩尔比为4:1。所述S2中制得6-(R，S)-四氢叶酸盐的制备方法为：将叶酸盐加入到去离子水中，去离子水质量为叶酸盐质量的8倍，升温至60℃并进行搅拌，缓慢滴加水合肼溶液，滴加完毕后保温2h，反应完毕后，蒸发结晶、洗涤得到6-(R，S)-四氢叶酸盐，水合肼溶液溶液中水合肼的质量分数为30％，所述水合肼与叶酸盐的摩尔比为1.5:1。所述S3中6-S-四氢叶酸盐的制备方法为：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种L‑5‑甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、以叶酸为原料，将叶酸与碱进行中和反应制备叶酸盐；S2、叶酸盐经过水合肼进行还原，制得6‑(R，S)‑四氢叶酸盐；S3、6‑(R，S)‑叶酸盐经过手性拆分，制得6‑S‑四氢叶酸盐；S4、6‑S‑叶酸盐经过甲基化反应，制得L‑5‑四氢叶酸盐。

【技术特征摘要】
1.一种L-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、以叶酸为原料，将叶酸与碱进行中和反应制备叶酸盐；S2、叶酸盐经过水合肼进行还原，制得6-(R，S)-四氢叶酸盐；S3、6-(R，S)-叶酸盐经过手性拆分，制得6-S-四氢叶酸盐；S4、6-S-叶酸盐经过甲基化反应，制得L-5-四氢叶酸盐。2.根据权利要求1所述的一种L-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，其特征在于，所述S1中叶酸盐的制备方法为：将叶酸加入到碱的水溶液中，搅拌均匀，使得叶酸完全溶解，放入水热反应釜中，升温至120℃-140℃，并保温8h-12h，进行水热反应，反应完毕后，通过重结晶，分离出叶酸盐。3.根据权利要求2所述的一种L-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，所述碱的水溶液中溶质的浓度为1mol/L-2mol/L，且碱与叶酸的摩尔比为2.5-4:1。4.根据权利要求1所述的一种L-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，其特征在于，所述S2中制得6-(R，S)-四氢叶酸盐的制备方法为：将叶酸盐加入到去离子水中，去离子水质量为叶酸盐质量的6-8倍，升温至40℃-60℃并进行搅拌，缓慢滴加水合肼溶液，滴加完毕后保温2h-4h，反应完毕后，蒸发结晶、洗涤得到6-(R，S)-四氢叶酸盐。5.根据权利要求4所述的一种L-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法，其特征在于，所述S2中...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛月兰，汤伟彬，文佺佺，
申请(专利权)人：江苏红豆杉药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32