一种喹唑啉酮类化合物及其用途制造技术

本申请公开了涉及有机化学技术领域中的具有通式I所示的喹唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药。其中，取代基R1、R2具有在说明书中给出的含义。本发明专利技术还涉及通式I

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉酮类化合物及其用途
本专利技术涉及有机化学
，具体涉及医用化学喹唑啉酮类骨架化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该类化合物及组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，以及IDO异常高表达所引起疾病的药物中的应用。
技术介绍
癌症即恶性肿瘤，是一种严重危害人类健康的致命性疾病。目前全世界有1400万新癌症病例，癌症死亡人数达820万。其中新增肺癌病例180万，死亡人数159万。因此，恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类杀手，严重危害人类身体健康。吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamin2,3-Dioxygenase,IDO)是人体内催化色氨酸代谢分解的限速酶之一，广泛存在于人体各种组织中，并在肿瘤组织中大量表达，是肿瘤发生免疫逃逸的重要影响因素。IDO最早于1967年发现于兔的肠道内，后经研究发现，其在正常人体内除肝脏外广泛存在，主要集中在免疫系统的树突状细胞、巨噬细胞及胎盘等组织细胞内，可由多种炎症细胞因子如干扰素-γ(IFN-γ)、脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF)等诱导其高水平表达。在炎症反应中，多种炎症细胞因子尤其是IFN-γ能够诱导IDO表达，加速L-Trp的代谢，IDO作为免疫应答的一部分，通过消耗病原体生长所必需的色氨酸，保护宿主免于病原体的感染。而在肿瘤组织中，肿瘤细胞也能利用IDO的这一功能，抑制机体的免疫应答反应。IDO主要通过GCN2、m-TOR和AhR这3种机制介导体内免疫抑制功能。首先，IDO降解L-Trp，使局部组织微环境中L-Trp耗尽，导致转运L-Trp的tRNA处于游离状态，此时压力应答激酶(generalcontrolnonderepressible2，GCN2)因其含有一个感应游离tRNA的变构调节位点而得到激活，活化的GCN2激酶使下游的真核细胞转录起始因子-2α(Eukaryotictranslationinitiationfactor-2α，eIF-2α)磷酸化，导致eIF-2α促转录功能弱化，从而抑制T细胞中多种RNA的转录和蛋白质的翻译过程；其次，L-Trp的缺乏能够抑制氨基酸感应激酶1(masteraminoacid-sensingkinase1，GLK1)，进而抑制m-TOR信号分子，触发T细胞免疫无能和自噬。因此，这两种机制是通过激活氨基酸不足信号(GCN2/eIF-2α)和抑制氨基酸充足信号(GLK1/m-TOR)介导的。第三种机制是由L-Trp代谢产物犬尿氨酸(KYN)介导的，IDO通过代谢L-Trp产生的KYN是芳香烃受体(AhR)的内源性配体，KYN与AhR结合导致未成熟的CD4+T细胞分化为抑制性T细胞(Treg)，此外，KYN与AhR结合也能诱导IDO的表达，进一步抑制T细胞的免疫应答。目前，关于IDO的研究，已经证实其与肿瘤密切相关，因此，对IDO抑制剂的研究受到了众多学者专家的关注。早期的IDO抑制剂主要以化学合成手段获得，结构上多以IDO的底物色氨酸为基本骨架。自2006年后，研究人员开始尝试从天然产物中寻找IDO抑制剂的新结构骨架。近年来，Bristol-MyersSquibb、Roche、Incyte、NewLinkGenetics等制药公司通过高通量筛选以及基于靶点的药物设计，已经发现了多种新型骨架的IDO抑制剂。色胺酮(吲哚并[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮)来源于药用植物蓼蓝和菘蓝的天然产物，具有广泛的药理学效应，例如可抑制微生物和寄生虫的生长繁殖、具有免疫调节功能、抗炎以及抗肿瘤活性。色胺酮具有抑制氧化偶氮甲烷诱导F344大鼠肠道肿瘤形成，以及大量体外实验证明其具有明显的抗肿瘤效应。
技术实现思路
本专利技术人以色胺酮为先导化合物，设计合成了一系列喹唑啉酮类化合物，具有良好的抑制IDO活性，并经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有抗肿瘤活性。本专利技术的主要目的在于提供喹唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，如通式I所示：：其中，R1和R2相同或不同，为1～3个取代基，各自独立地选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基、烯丙基和游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基。优选的，R1和R2相同或不同，为1～3个取代基，各自独立地选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、被1-2个C1-C4烷基取代的氨基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基、烯丙基和游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基。优选的，R1和R2相同或不同，为1～3个取代基，各自独立地选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。本专利技术通式I所述的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药：特别优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：6-氟-3-苯基-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑-9(3H)-酮；3-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑-9(3H)-酮；6-氟-3-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑-9(3H)-酮；6-氯-3-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑-9(3H)-酮；3-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑-9(3H)-酮；6-氟-3-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑-9(3H)-酮；6-氯-3-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑-9(3H)-酮；3-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑-9(3H)-酮；6-氟-3-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑-9(3H)-酮；3-(3,4-二氟苯基)-6-氯-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑-9(3H)-酮；3-(4-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑-9(3H)-酮；3-(3,4-二氟苯基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[5,1-b]喹唑-9(3H)-酮。此外，本专利技术还包括本专利技术衍生物的前药。本专利技术衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。本专利技术中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基等。本专利技术可以含有上式I的喹唑啉酮类化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.喹唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，其特征在于，如通式I所示：

【技术特征摘要】
1.喹唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，其特征在于，如通式I所示：其中，R1和R2相同或不同，为1～3个取代基，各自独立地选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基、烯丙基和游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基。2.根据权利要求1所述的喹唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，其特征在于，R1和R2相同或不同，为1～3个取代基，各自独立地选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、被1-2个C1-C4烷基取代的氨基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、被1-2个C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基、烯丙基和游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基。3.根据权利要求2所述的喹唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，其特征在于，R1和R2相同或不同，为1～3个取代基，各自独立地选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。4.通式I所述的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药：6...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫帼唯，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州,52