一种取代苯并呋喃衍生物及其制备与在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种取代苯并呋喃衍生物，其化学结构如通式Ⅰ所示；本发明专利技术还提供式Ⅰ的制备方法，以下列反应式所示：

【技术实现步骤摘要】
一种取代苯并呋喃衍生物及其制备与在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术涉及药物化学，具体涉及药物及其制备，尤其涉及一种取代苯并呋喃衍生物及其制备与在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的多发病和常见病。在全球范围内，恶性肿瘤已成了导致人类死亡的第二大原因，且发病率仍呈上升趋势。目前临床应用的肿瘤疗法包括：手术治疗、放疗、化疗及生物治疗，其中化疗仍是主流的治疗方法，但现有化疗药物存在抗肿瘤活性有限、毒副作用较大、病人耐受力差及价格昂贵等缺点。因此，寻找新型、高效、低毒抗肿瘤化合物已成为癌症化学预防研究的一个重要领域，并受到世界各国科学界的普遍关注及研究热点。肿瘤功能性的血管网络能够提供氧气、养料并及时除去代谢产物，虽然肿瘤能通过与宿主血管整合以获得部分血管，但仍须通过形成新生血管网络构建自身的血管系统才能保持生长和发展。如果没有血管系统提供氧气和养料，实体瘤的增长会受到阻碍(MicrovascRes,1977,14(1):53-65)。因此，肿瘤血管已成为肿瘤治疗的一个重要靶标。针对肿瘤血管的治疗现有两种方法：一种是抗新生血管的生成，采用包括抑制基底膜降解、直接抑制内皮细胞增殖、抑制血管生长因子的活化和抑制内皮细胞特异性整合素或生存信号等，已有一些候选药物在进行临床各期实验。另一种是选择性地破坏肿瘤血管系统，被称为血管靶向药物(vasculartargetingagents，VTAs)或血管干扰剂(vasculardistruptingagents，VDAs)类药物。实际上，这两种作用效应可能会在某个药物分子中协同起效(BrJRadiol,1993,66(783):181-196；NEnglJMed,1995,333(26):1757-1763)。总体来说，这类作用于肿瘤血管的抗肿瘤药物具有适用范围较广、见效快、不易产生耐药性和高效率等优点，因而很受药物化学家关注。如天然抗肿瘤化合物考布他丁A-4(CA4)已经处于III期临床研究用于抗肿瘤药物研究，它是血管干扰剂类抗肿瘤化合物。BNC105是澳大利亚Bionomics公司在研的一个化合物，它是由天然抗肿瘤化合物考布他丁A4经结构改造而来的血管干扰剂类抗肿瘤化合物，可与微管蛋白结合，选择性破坏肿瘤初生血管，快速切断肿瘤血液供应，导致肿瘤中心区坏死。同时，BNC105作用于微管蛋白的秋水仙碱位点，干扰有丝分裂从而导致细胞凋亡。因此，BNC105能发挥双重效果。相比于已经处于III期临床研究的天然产物考布他丁A4，BNC105是考布他丁A4抑制血管生长能力的8倍，能更有力地抑制肿瘤组织的生长，且治疗窗更广。目前，BNC105的前药已进入II期临床实验，用于治疗乳腺癌、间皮瘤和肾癌(ClinCancerRes；17(15)；5152-5160)。然而，文献显示BNC105对小鼠急毒半数致死量值为60mg/kg，表明其毒性仍然较大，对其临床应用有限制，有必要进一步改造，降低其毒性。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于以取代苯并呋喃为母核结构，进行结构改造，寻找具有高活性、低毒性、治疗用途更广的血管阻断剂抗肿瘤药物。本专利技术提供一种取代苯并呋喃衍生物，其化学结构如通式Ⅰ所示：其中，R为氢、氘、卤素、烷基、烷氧羰基或芳基；所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟；所述烷基为C1–C6的直连或支链烷基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基，优选甲基；所述芳基为苯基或取代苯基；R'为式W所示的磷酰基、磷酰基的可药用盐或磷酰胺衍生物；所述的可药用盐为化合物Ⅰ中R'为式W所示的磷酰基与有机碱或无机碱进行反应生成的可药用盐；所述的磷酰胺衍生物为化合物Ⅰ中R'为式W所示的磷酰基与胺类或氨基酸类化合物反应生成的磷酰胺衍生物。本专利技术另一目的是提供所述取代苯并呋喃衍生物的制备方法。本专利技术所述制备方法以下列反应式一所示：反应式中：R为氢、氘、卤素、烷基、烷氧羰基或芳基；所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟；所述烷基为C1–C6的直连或支链烷基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基，优选甲基；所述芳基为苯基或取代苯基；R1为甲基、乙基、叔丁基、苄基或苯基；R'为式W所示的磷酰基、磷酰基可药用盐或磷酰胺衍生物；所述的可药用盐为化合物Ⅰ中R'为式W所示的磷酰基与有机碱或无机碱进行反应生成的可药用盐；所述的磷酰胺衍生物为化合物Ⅰ中R'为式W所示的磷酰基与胺类或氨基酸类化合物反应生成的磷酰胺衍生物。具体的，该制备方法包括下列步骤：(a)亲核加成反应：起始原料2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃(BNC-105，化合物2)与亲核试剂发生反应得到加成产物3-[1-羟基-2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-7-酚(化合物3)；(a’)维蒂希反应：起始原料2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃(BNC-105，化合物2)与磷叶立德试剂发生反应得到产物6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-酚(化合物4)；或(b)消除反应：加成产物化合物3中叔醇羟基与邻位碳原子上的氢原子发生消除反应得到6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-酚(化合物4)；(c)磷酰化反应：化合物4中的游离酚羟基发生磷酰化反应生成6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-基磷酸二烷基酯(化合物5)；(d)水解反应：化合物5中磷酸酯键发生水解反应，得到6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-基磷酸酯(化合物6)；(e)成盐反应：化合物6中磷酸酯的游离羟基与有机碱或无机碱发生反应生成可药用的盐6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-基磷酸酯盐(化合物Ⅰ)。本专利技术制备方法所述步骤(a)亲核加成反应：在适当溶剂中，一定温度条件下，2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃化合物2与亲核试剂有机金属化合物发生加成反应生成化合物3。步骤(a)所述溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、乙醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯乙烷、氯仿、丙酮或丁酮，优选二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃；所述有机金属化合物为格式试剂或有机锂试剂，选自烷基卤化镁试剂或烷基锂试剂，所述烷基卤化镁为烷基碘化镁、烷基溴化镁或烷基氯化镁，优选甲基碘化镁、乙基碘化镁、异丙基碘化镁或苄基碘化镁；所述有机金属化合物与化合物2的摩尔比为2:1-20:1，优选4:1-8:1；所述反应温度为-10℃-50℃，优选-5℃-25℃，特别优选0℃-15℃；所述反应时间为0.5-5h。本专利技术制备方法所述步骤(a’)维蒂希反应：在适当溶剂中，一定温度条件下，2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃(化合物2)与磷叶立德本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种取代苯并呋喃衍生物，其特征在于，所述取代苯并呋喃衍生物的化学结构以式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.一种取代苯并呋喃衍生物，其特征在于，所述取代苯并呋喃衍生物的化学结构以式Ⅰ所示：其中，R为氢、氘、卤素、烷基、烷氧羰基或芳基；所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟；所述烷基为C1–C6的直连或支链烷基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基，优选甲基；所述芳基为苯基或取代苯基；R'为式W所示的磷酰基、磷酰基的可药用盐或磷酰胺衍生物；所述的可药用盐为化合物Ⅰ中R'为式W所示的磷酰基与有机碱或无机碱进行反应生成的可药用盐；所述的磷酰胺衍生物为化合物Ⅰ中R'为式W所示的磷酰基与胺类或氨基酸类化合物反应生成的磷酰胺衍生物。2.如权利要求1所述取代苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法以下列反应式一所示：反应式中：R为氢、氘、卤素、烷基、烷氧羰基或芳基；所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟；所述烷基为C1–C6的直连或支链烷基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基，优选甲基；所述芳基为苯基或取代苯基；R1为甲基、乙基、叔丁基、苄基或苯基；R'为式W所示的磷酰基、磷酰基可药用盐或磷酰胺衍生物；所述的可药用盐为化合物Ⅰ中R'为式W所示的磷酰基与有机碱或无机碱进行反应生成的可药用盐；所述的磷酰胺衍生物为化合物Ⅰ中R'为式W所示的磷酰基与胺类或氨基酸类化合物反应生成的磷酰胺衍生物；制备方法包括下列步骤：(a)亲核加成反应：起始原料2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃(BNC-105，化合物2与亲核试剂发生反应得到加成产物3-[1-羟基-2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-7-酚，化合物3；(a’)维蒂希反应：起始原料2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃(BNC-105，化合物2)与磷叶立德试剂发生反应得到产物6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-酚，化合物4；或(b)消除反应：加成产物化合物3中叔醇羟基与邻位碳原子上的氢原子发生消除反应得到6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-酚，化合物4；(c)磷酰化反应：化合物4中的游离酚羟基发生磷酰化反应生成6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-基磷酸二烷基酯，化合物5；(d)水解反应：化合物5中磷酸酯键发生水解反应，得到6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-基磷酸酯，化合物6；(e)成盐反应：化合物6中磷酸酯的游离羟基与有机碱或无机碱发生反应生成可药用的盐6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-基磷酸酯盐，化合物1。3.根据权利要求2所述取代苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)亲核加成反应：在适当溶剂中，一定温度条件下，2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃化合物2与亲核试剂有机金属化合物发生加成反应生成化合物3；步骤(a)所述溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、乙醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯乙烷、氯仿、丙酮或丁酮，优选二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃；所述有机金属化合物为格式试剂或有机锂试剂，选自烷基卤化镁试剂或烷基锂试剂，所述烷基卤化镁为烷基碘化镁、烷基溴化镁或烷基氯化镁，优选甲基碘化镁、乙基碘化镁、异丙基碘化镁或苄基碘化镁；所述有机金属化合物与化合物2的摩尔比为2:1-20:1，优选4:1-8:1；所述反应温度为-10℃-50℃，优选-5℃-25℃，特别优选0℃-15℃；所述反应时间为0.5-5h。4.根据权利要求2所述取代苯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(a’)维蒂希反应：在适当溶剂中，一定温度条件下，2-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃(化合物2)与磷叶立德试剂发生反应生成6-甲氧基-2-甲基-3-[2,2-二取代基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙基-1-烯基]苯并呋喃-7-酚(化合物4)。步骤(a’)所述溶剂为非质子溶剂，选自乙醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯等，优选乙醚或四氢呋喃；所述磷叶立德试剂为适当的碱作用于卤化烷基三苯基膦或膦酸酯而制得；所述碱为有机碱或者无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；无机碱选自六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂或叔丁基锂，优选叔丁醇钾或正丁基锂；所述磷叶立德试剂与化合物2的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙青龑，张卫东，袁虎，
申请(专利权)人：孙青龑，张卫东，袁虎，
类型：发明
国别省市：上海,31