一种多奈哌齐双羟萘酸盐新的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种多奈哌齐双羟萘酸盐(1‑苄基‑4‑[(5,6‑二甲氧基茚满酮‑2‑基)甲基]哌啶双羟萘酸盐)新的制备方法，采用所述方法制得的多奈哌齐双羟萘酸盐纯度高，具有良好的流动性。

【技术实现步骤摘要】
一种多奈哌齐双羟萘酸盐新的制备方法
多奈哌齐双羟萘酸盐(1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶双羟萘酸盐)新的制备方法，属于化学医药领域。技术背景多奈哌齐(Donepezil)化学名为1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶，是一种阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)的治疗药物。分子量为379.49，熔点为207℃。阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)会导致患者产生痴呆症状，包括记忆衰退、思维迟钝、日常活动受限等。阿尔茨海默病患者经常是非顺从性的，难以评价患者是否接受了药物的准确剂量。因此，通过成盐手段将多奈哌齐配制成缓释制剂是十分必要的。专利CN201280058819公开了多奈哌齐双羟萘酸盐晶型A、B及其制备方法，采用的溶剂是DMSO与水，起始物料为多奈哌齐游离碱或多奈哌齐盐酸盐、双羟萘酸或双羟萘酸二钠盐。专利WO2013005094公开了多奈哌齐双羟萘酸盐晶型T1，T2，T3及其制备方法，采用的溶剂包括甲醇、异丙醇、DMF与水，起始物料为多奈哌齐游离碱与双羟萘酸。采用上述方法制备的多奈哌齐双羟萘酸盐粉体性质存在技术问题，团聚现象严重，流动性差，对后续药物的开发造成困难。本专利技术人通过不断的研究，发现一种新的多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，克服了现有技术存在的问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐(式I化合物)的制备方法。更进一步，本专利技术提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法为将式I化合物溶解于有机溶剂中，滴加另一种溶剂使其析出。更进一步，本专利技术提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于其中所述的反应溶剂选自醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类、水一种或者组合。更进一步，本专利技术提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的反应溶剂选自酮类。更进一步，本专利技术提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的反应溶剂为丙酮。更进一步，本专利技术提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的溶解温度为0-50℃。更进一步，本专利技术提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的溶解温度为15-30℃。更进一步，本专利技术提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的滴加溶剂选自醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类、水一种或者组合。更进一步，本专利技术提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的滴加溶剂为水。更进一步，本专利技术提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的滴加溶剂时的温度为0-50℃。更进一步，本专利技术提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的滴加溶剂时的温度为15-30℃。本专利技术所述的式I化合物，根据使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射光谱(见图1)与DSC-TGA谱图确定，为晶型A。本专利技术所述的式I化合物，具有<30°的休止角，流动性良好。附图说明图1为多奈哌齐双羟萘酸盐的XRPD谱图。图2为多奈哌齐双羟萘酸盐的DSC-TGA谱图。具体实施实例：以下将结合实施例对本专利技术的实施方式做详细说明。本专利技术的实施方式包括但不局限于下述实施例，其不应当被视为对本专利技术保护范围的限制。本专利技术所述的X-射线粉末衍射数据是使用德国布鲁克公司的BRUKERD8Advance测定的，电压电流：40kV,40mA；测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：DS＝2°,SS＝1/2°,mask＝15mm,RS＝5.0mm；探测器：LYNXEYE检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3-40°；每步计数时间：0.2s；扫描总时间：390s。本专利技术所述的差示扫描量热图谱是使用瑞士METTLER公司的TGA/DSC2测定，温度范围30-300℃,升温速度10℃/min。实施实例1：多奈哌齐双羟萘酸盐的制备称取多奈哌齐双羟萘酸盐样品200mg，加入5ml丙酮，常温下使之完全溶解；常温下滴加15ml水溶液。滴加过程中立即出现固体，分散良好。滴加完毕继续搅拌2h后过滤。滤饼以50ml水洗涤，抽滤10min，真空干燥。得到180mg多奈哌齐双羟萘酸盐样品，晶型为FormA。实施实例2：多奈哌齐双羟萘酸盐的制备称取多奈哌齐双羟萘酸盐样品2g，加入50ml丙酮，常温下使之完全溶解；常温下滴加150ml水溶液。滴加过程中立即出现固体，分散良好。滴加完毕继续搅拌2h后过滤。滤饼以50ml水洗涤，抽滤10min，真空干燥。得到1.8g多奈哌齐双羟萘酸盐样品，晶型为FormA。实施实例3：多奈哌齐双羟萘酸盐的制备称取多奈哌齐双羟萘酸盐样品20g，加入500ml丙酮，常温下使之完全溶解；常温下滴加1.5L水溶液。滴加过程中立即出现固体，分散良好。滴加完毕继续搅拌2h后过滤。滤饼以500ml水洗涤，抽滤10min，真空干燥。得到18g多奈哌齐双羟萘酸盐样品，晶型为FormA。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物晶型A的制备方法，其特征在于将式I化合物溶解于有机溶剂中，滴加另一种溶剂使其析出，得到式I化合物晶型A。

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物晶型A的制备方法，其特征在于将式I化合物溶解于有机溶剂中，滴加另一种溶剂使其析出，得到式I化合物晶型A。2.如权利要求1所述，其特征在于其中所述的反应溶剂选自醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类、水一种或者组合。3.如权利要求1所述，其特征在于其中所述的反应溶剂选自酮类。4.如权利要求1所述，其特征在于其中所述的反应溶剂为丙酮。5.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：许炜，陈茜，顾虹，
申请(专利权)人：上海奥博生物医药技术有限公司，浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31