一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体技术

本发明专利技术提供了一种抗痛风药Lesinurad的新的合成工艺以及新型的中间体。采用本发明专利技术提供的工艺可将化合物IV不经分离直接转化为产物III,大大提供了反应的收率和简化了操作步骤。另外本发明专利技术提供的新中间体的合成不需要用到高毒性的硫光气和二硫化碳，大大提高了工艺的安全和环保性。总之，本发明专利技术提供的新制备工艺来合成Lesinurad具有高效，经济，安全，环保和适合工业化生产等巨大优势。

【技术实现步骤摘要】
一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体
本专利技术属于药物合成
，提供了一种Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体。
技术介绍
痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。全球痛风患者高达2000多万。Lesinurad是一款口服SLC22A12，也被称为尿酸盐转运体1(URAT1)和有机阴离子转运蛋白4(OAT4)抑制剂。2015年12月欧洲药品管理局(EMA)批准阿斯利康的药物Lesinurad与另一种降低体内尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂联用作为与痛风关联高尿酸血症的治疗。以下文献报道了该化合物的合成路线：(1)专利WO2006026356报道的合成路线如下：该路线为原研厂家报道的化合物专利路线，反应步骤冗长，总收率较低，且路线中使用了高毒性的硫光气，对环境，健康和安全有一定的影响。(2)专利WO2014008295报道的合成路线如下：该路线为原研厂家的制备专利，总收率较好，但路线中使用高毒性的硫光气。(3)中国专利CN102040546报道的合成路线如下该路线虽然避免使用对环境，健康及安全有害的硫光气,但具有所使用的原料不易得，价格昂贵，且总收率较低等缺点。(4)中国专利CN103524440报道的合成路线如下：该路线和原研厂家的制备路线所用思路类似，都是通过不同的联肼类试剂环合得到巯基三氮唑环，然后上溴再水解得到Lesinurad。但该方法反应步骤长，且路线中使用了高毒性的二硫化碳，该工艺在溴化步骤中需要过柱纯化，操作复杂，不适合工业化生产。综合分析现有的Lesinurad制备方法可知，发现Lesinurad结构上的溴大多是通过氨基转化而来，该步骤操作复杂且所用原料或试剂价格昂贵，生产成本高。另外现有的制备方法大多用到高毒性的硫光气或二硫化碳，从而造成这些路线在反应操作安全性，经济性以及规模化生产上存在诸多不利因素。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种Lesinurad的新型制备方法以及新的中间体，该制备方法更经济、更高效、更安全、更环保、适于大规模工业化生产的合成工艺。本专利技术通过以下技术方案实现：一种Lesinurad中间体通式III的制备方法，具体合成路线如下：其中R为环丙烷基、卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基，优选地R为环丙烷基；R3代表COCH3，或者R3代表苄基或CH2R4，其中R4代表酯基、CN、CH2OH或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；X为卤素。该方法步骤包括：将化合物II与R3-SH在溶剂和碱存在下发生取代反应生成含有式III和式IV的混合物；再在得到的混合物中加碱及R3X进行反应，得到化合物III；根据本专利技术提供的制备方法，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或乙腈一种或其任意组合；根据本专利技术提供的制备方法，所述的步骤1)和步骤2)中的碱分别选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，二异丙基乙基胺，三乙胺，碳酸钾或碳酸钠。根据本专利技术提供的制备方法，所述步骤1)得到的混合物可以不纯化直接进行下一步反应转化成化合物III。专利技术人通过研究发现，在制备lesinurad时，将化合物II与R3-SH在溶剂和碱存在下发生取代反应必然会生成含有式III和式IV的混合物，其中III占50％左右，IV占30％左右，如果将化合物III直接当杂质除去的话，会造成收率变低，影响成本；如果将上述的产物III转化成最终产物，不利于产品质量控制。另外，化合物4和化合物5极性差别不大，且混合物中含量相差不大，不易通过结晶或打浆分离。专利技术人惊奇的发现用R3X处理后，几乎所有的IV都转化为III，大大提高了产物的收率，且不用纯化可直接进行下一步反应。本专利技术另一方面提供了一种Lesinurad中间体通式I和通式II化合物，其结构式如下所示：其中R代表环丙烷基、卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基，优选地R为环丙烷基，更具体地为下式化合物2和化合物3：本专利技术采用的又一技术方案为：一种Lesinurad中间体通式II的制备方法，该方法包括使化合物I在有机溶剂中发生溴代反应生成化合物II，反应如下所示：根据本专利技术提供的制备方法，所述的溴化反应采用的溴源选自液溴、溴水、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因，苯基三甲基三溴化铵，5,5-二溴巴比妥酸，二溴异氰尿酸；所述的有机溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷或乙腈一种或其任意组合。所述的Lesinurad中间体通式I可以通过使化合物V或其盐和N,N-二甲酰肼在有机溶剂中，在三甲基卤硅烷以及碱的存在下反应生成化合物I，反应如下所示：根据本专利技术提供的制备方法所述的有机溶剂选自吡啶或甲苯；所述的碱选自吡啶，三乙胺或者二异丙基乙基胺(DIPEA)；所述的三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷，三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷；本专利技术采用更具体的技术方案为：一种Lesinurad化合物的制备方法，合成步骤如下：该方法包括：将化合物3与巯基乙酸甲酯在溶剂中和碱存在下发生取代反应生成含有化合物4和5的混合物；再在得到的混合物中加碱及氯乙酸甲酯进行反应，得到化合物4；化合物4再进一步转化成lesinurad；优选地所述步骤2)得到的化合物4不纯化直接进行下一步反应转化成lesinurad。与现有技术相比，本专利技术提供的技术方案具有如下有益的技术效果：(1)提供了一种新的中间体及新的制备方法，使避免使用高毒性且不易操作的硫光气以及损害神经和血管毒物二硫化碳的工艺成为可能。(2)提供了一种lesinurad高效的制备方法，该方法有利于质量控制，转化率高，生产成本低。(3)根据本专利技术的方法得到的产物一锅法进行下一步反应，操作简便。(4)反应总收率高。具体实施方式在本专利技术的一个具体实施方式中：Lesinurad的制备方法可用反应方程式表示如下：下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1：4-(4-环丙基萘)-1,2,4-三氮唑的制备在三口瓶中，加入4-环丙基-1-萘胺(化合物1，110.00mmol)，二甲酰肼(330.00mmol)以及吡啶(10V)，在室温下，缓慢滴加三甲基氯硅烷(550mmol),反应随后升温回流2小时。LC确认反应结束后，过滤除去不溶性固体盐，滤液浓缩至干，所得残余物加乙酸乙酯溶解，有机相用水洗涤两次，干燥有机相，减压浓缩至约30ml,向浓缩液加甲基叔丁基醚90ml,所得悬浮液打浆搅拌1小时，抽滤得化合物2(纯度：98％)，产率(70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(s,2H),7.70-7.66(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,7.6Hz,1H),7.36(d,7.6Hz,1H)，2.44-2.40(m,1H),1.20-1.15(m,2H),0.86-0.82(m,2H)；MS(ESI)m/z236.11([M+H]+)。实施例2：4-(4-环丙基萘)-3,5-二溴-1,2,4-三氮唑的制备在三口瓶中，加入4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Lesinurad中间体通式III的制备方法，通式III结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种Lesinurad中间体通式III的制备方法，通式III结构式如下：该方法包括以下反应步骤：1)将化合物II与R3-SH在溶剂和碱存在下发生取代反应生成含有式III和式IV的混合物；2)再在得到的混合物中加碱及R3X进行反应，得到化合物III；其中R为环丙烷基、卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基，优选地R为环丙烷基；R3代表COCH3，或者R3代表苄基或CH2R4，其中R4代表乙酸乙酯、乙酸甲酯、CN、CH2OH或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；X为卤素。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或乙腈一种或其任意组合；所述的步骤1)和步骤2)中的碱分别选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，二异丙基乙基胺，三乙胺，碳酸钾或碳酸钠。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)得到的混合物不纯化直接进行下一步反应转化成III化合物。4.一种Lesinurad中间体通式I和通式II化合物，其结构式如下所示：其中R代表环丙烷基、卤素、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基，优选地R为环丙烷基。5.一种如权利要求4所述的Lesinurad中间体通式II的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：李青，夏丰敏，黄超，郭效文，陶安平，黄鲁宁，安建国，陈茜，顾虹，
申请(专利权)人：上海奥博生物医药技术有限公司，浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31