普拉克索或其药用盐的固体药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及普拉克索或其药用盐的固体药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及的固体药物组合物含有普拉克索或其药用盐或其溶剂合物作为活性成分，还含有缓释骨架材料、磷酸钙盐和其他赋形剂。该固体药物组合物具有良好的溶出度和稳定性，在高温高湿条件下仍具有良好的释放行为。

【技术实现步骤摘要】
普拉克索或其药用盐的固体药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物化学领域，涉及一种含普拉克索或其药用盐的固体药物组合物及其制备方法。
技术介绍
帕金森病是一种常见的发生于中老年人的缓慢进行的神经系统变性性疾病。临床以静止性震颤、肌强直和运动障碍为主要特征。随着人口老年化的进程，其患病率逐年增高。长期以来，以左旋多巴为主的药物替代治疗是帕金森病治疗的首选方案。但是患者长期使用左旋多巴往往导致疗效下降，且会出现对反应的波动，如“剂末现象”、“开关现象”，以及运动并发症，如运动障碍、肌张力障碍。普拉克索，化学名(S)-2-氨基-4,5,6,7,-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑，结构如上所示，是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，能有效激动多巴胺D2亚群受体，其中对D3受体的亲和力高于D2或D4受体，可用于治疗帕金森病，且早期使用普拉克索较左旋多巴能延缓上述副反应，并能改善患者的生存质量。1997年，勃林格英格翰公司的普拉克索速释片在美国上市，用于治疗帕金森病，该药必须每日服用三次。为了简化给药方案，提高患者顺应性，减少血药浓度波动带来的副作用，勃林格殷格翰进一步开发了一日一次的缓释片剂并于2010年在美国上市。CN101005830B公开了一种普拉克索的延长释放制剂及其制备方法，该缓释制剂包含至少两种非预胶化淀粉的水溶胀性聚合物，且至少一种为阴离子水溶胀性聚合物和至少一种非预胶化淀粉的中性水溶胀性聚合物。其中，阴离子水溶胀性聚合物为pH相关的缓释骨架材料，且含量为缓释制剂总重量的0.25-25％，非预胶化淀粉的中性水溶胀性聚合物为pH无关的缓释骨架材料，且含量为10-75％。该缓释制剂通过两种不同的原理获得与pH值相关的或无关的不同释放率。该口服缓释制剂每日给药一次即可治疗患者症状，从而提高患者的方便性和顺应性。但是以该专利中所述重量的阴离子水溶胀性聚合物为pH值相关的缓释骨架材料，制备的制剂稳定性较差，在高温或高湿条件下放置后，释放行为会发生较大变化。CN101005831B公开了包含至少一种预胶化淀粉、一种阴离子聚合物和第三种水溶胀性聚合物的普拉克索延长释放片剂及其制备方法。该专利技术所述制剂的阴离子水溶胀性聚合物的含量同样为总重量的0.25-25％，在高湿高温条件放置后，也存在释放行为发生改变的现象。这种不稳定性会造成患者用药过程的风险，并增加对药物包装和储存的要求，给制剂的商业化生产造成困难。本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有良好溶出度和稳定性的普拉克索固体药物组合物。进一步的，本专利技术通过优选缓释骨架材料的种类，优化阴离子水溶胀性聚合物的含量，改善了缓释制剂的释放性能和稳定性，并意外发现在制剂中加入一定量的磷酸钙盐可以明显提高制剂在高温高湿条件下的稳定性，从而降低了对包装和储存的要求，更合制剂的商业化生产，并保证了患者在用药过程中的安全性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种普拉克索固体药物组合物，该组合物在高温高湿条件下放置，仍然能在pH6.8的磷酸盐缓冲液中保持2小时平均释放比例在12-32％范围内，9小时平均释放比例在42-62％范围内，24小时平均释放比例不小于70％的良好释放行为，减少了药物组合物在使用过程中受环境影响导致释放效果改变的风险，提高了用药安全稳定性，降低了药物制剂商业化生产和贮存条件的要求。本专利技术提供了一种固体药物组合物，含有活性成分普拉克索或其药用盐或其溶剂合物、磷酸钙盐和缓释骨架材料。在一些实施方案中，所述固体药物组合物的活性成分是普拉克索或其药用盐或盐的溶剂合物，所述药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐，优选盐酸盐，更优选二盐酸盐，最优选为二盐酸盐一水合物的形式。进一步的，所述活性成分的含量为以药物组合物重量计的0.05-10％，优选0.05-7％，更优选0.05-5％，最优选0.05-3％。本专利技术所述的“磷酸钙盐”是指以钙离子为金属离子，以选自磷酸根(PO43－)、磷酸一氢根(HPO42－)和磷酸二氢根(H2PO4－)的阴离子作为酸根离子的化合物，还可包括其有机溶剂合物和水合物。在一些实施方案中，本专利技术所述的磷酸钙盐选自无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物和磷酸钙，优选无水磷酸氢钙和磷酸氢钙二水合物，最优选磷酸氢钙二水合物。进一步的，所述磷酸钙盐的含量为以药物组合物重量计的1.0-30％，优选2.0-20％，更优选2.0-10％，最优选2.0-5.0％。在一些实施例方案中，本专利技术所述的缓释骨架材料包含至少两种水溶胀性聚合物，其中一种为选自如下的阴离子聚合物：丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、角叉菜胶、阿拉伯胶、黄原胶、壳聚糖、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙，优选海藻酸盐；另一种为选自如下的中性聚合物：烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟烷基纤维素酯、二糖、低聚糖和多糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧烷，优选聚氧乙烯或聚乙烯醇。在一些实施例方案中，本专利技术所述的阴离子聚合物的含量为以药物组合物重量计的25-80％，优选30-60％，更优选30-50％，最优选30-40％。在一些实施例方案中，本专利技术所述的中性聚合物的含量为以药物组合物重量计的10-80％，优选20-60％，更优选30-60％，最优选40-60％。在一些实施例方案中，本专利技术所述的缓释骨架材料包括海藻酸钠和聚氧乙烯或聚乙烯醇的一种或多种。在一个实施方案中，缓释骨架材料包括海藻酸钠和聚氧乙烯。在另一个实施方案中，缓释骨架材料包括海藻酸钠和聚乙烯醇。进一步的，所述海藻酸钠在20℃下1％重量的溶液中具有约100至1000mPa·s的粘度，优选200至800mPa·s的粘度，更优选300至600mPa·s，最优选400至600mPa·s。进一步的，所述聚氧乙烯的分子量范围约为900,000道尔顿至7,000,000道尔顿，优选1,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿，更优选4,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿，最优选5,000,000道尔顿至7,000,000道尔顿。进一步的，所述聚乙烯醇的分子量范围约为10,000道尔顿至3,000,000道尔顿，优选20,000道尔顿至2,000,000道尔顿，更优选30,000道尔顿至1,000,000道尔顿，最优选30,000道尔顿至500,000道尔顿。在一些实施方案中，本专利技术的制剂还可任选地包含另外的赋形剂，即可药用制剂用药剂，以便于改善该制剂的制备性、压实性、外观和昧道。这些制剂用药剂包括例如，稀释剂或填充剂、助流剂、粘合剂、成粒剂、抗结块剂、润滑剂、香料、染色剂防腐剂。还可包括其它的本领域已知的常规赋形剂。本专利技术提供的固体药物组合物中还可包含一种或多种润滑剂，有助于压片。润滑剂可选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、胶体二氧化硅等，优选硬脂酸镁。进一步的，所述润滑剂的含量为以药物组合物重量计的0本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体药物组合物，含有活性成分普拉克索或其药用盐或其溶剂合物、磷酸钙盐和缓释骨架材料，优选所述磷酸钙盐的含量为以药物组合物重量计的1.0‑30％，优选2.0‑20％，更优选2.0‑10％，最优选2.0‑5.0％。

【技术特征摘要】
2017.04.26 CN 20171028105581.一种固体药物组合物，含有活性成分普拉克索或其药用盐或其溶剂合物、磷酸钙盐和缓释骨架材料，优选所述磷酸钙盐的含量为以药物组合物重量计的1.0-30％，优选2.0-20％，更优选2.0-10％，最优选2.0-5.0％。2.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述磷酸钙盐选自无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物和磷酸钙，优选无水磷酸氢钙和磷酸氢钙二水合物，最优选磷酸氢钙二水合物。3.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述缓释骨架材料包含至少两种水溶胀性聚合物，其中一种为选自如下的阴离子聚合物：丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、角叉菜胶、阿拉伯胶、黄原胶、壳聚糖、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙，优选海藻酸盐；另一种为选自如下的中性聚合物：烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟烷基纤维素酯、二糖、低聚糖和多糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合、聚环氧烷，优选聚氧乙烯或聚乙烯醇，更优选聚氧乙烯。4.如权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于所述缓释骨架材料包含至少两种水溶胀性聚合物，其中一种为阴离子聚合物，且所述阴离子聚合物的含量为以药物组合物重量计的25-80％，优选30-60％，更优选30-50％，最优选30-40％；另一种为中性聚合物，且所述中性聚合物的含量为以药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈爱玲，衡伟利，潘凯，刘凯，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32