萘磺酰胺乙酰胺类化合物及其应用和药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了具有通式(I)的萘磺酰胺乙酰胺类化合物，或其异构体、溶剂合物或其前体，或其药物上可接受的盐，本发明专利技术还提供上述物质的应用和药物组合物。

Naphthalene sulfonamide acetamide compounds and their application and pharmaceutical compositions

The present invention discloses naphthalene sulfonamide acetamide compounds with general formula (I), their isomers, solvents or precursors, or acceptable salts on their medicines, and also provides the application of the said substances and pharmaceutical compositions.

【技术实现步骤摘要】
萘磺酰胺乙酰胺类化合物及其应用和药物组合物
本专利技术涉及医药
，尤其涉及萘磺酰胺乙酰胺类化合物及其应用和药物组合物。
技术介绍
氧化应激是指由机体产生的活性氧(Reactiveoxygenspecies，ROS)所介导的氧化与抗氧化物质失衡，从而引起机体组织细胞产生氧化损伤。氧化应激不仅可以直接导致机体细胞坏死，也可以通过激活机体内的氧化还原信号途径导致细胞衰老、凋亡，甚至坏死。机体产生氧化损伤是导致许多疾病发病的基础，也是机体多种疾病发病所共有的机制之一。大量研究表明，在肿瘤、心脑血管疾病、Ⅱ型糖尿病、白内障、老年痴呆等疾病的发病过程有明显的ROS反应增强，同时氧化应激损伤指标(如血清中MDA)水平显著升高。因此，使用高活性、多功能抗氧化剂，清除ROS、减轻氧化应激反应成为治疗多种疾病的新思路。核因子E2相关因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2)是一个富含亮氨酸拉链结构的转录因子，属于Cap-n-collar(CNC)转录因子家族成员，是细胞和机体对抗氧化应激损伤的中枢调控者，普遍表达于各种组织和细胞中。生理条件下，Nrf2在细胞质中与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1)结合，处于非活性、易降解的状态，在内外界自由基和化学物质刺激时，Nrf2与Keap1解离，进入细胞核与抗氧化反应元件(antioxidantresponseelement，ARE)结合，启动ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶体/分子伴侣等基因转录和表达以抵抗内外界的有害刺激。Nrf2及其信号通路与肿瘤、糖尿病、神经系统疾病、慢性肾功能衰竭、哮喘、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病等多种疾病病理生理和发病过程密切相关，已成为广受关注的药物靶点。因此，鉴定并发现Keap1-Nrf2抑制剂，对研究氧化应激相关疾病的临床治疗具有十分重要的意义。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供以下技术方案：具有通式(I)的萘磺酰胺乙酰胺类化合物，或其异构体、溶剂合物或其前体，或其药物上可接受的盐：其中，R1是氢、酰胺基、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、环烷基、三唑环、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环、芳烷基或杂芳基烷基；R2是氢、羟基、氨基、任选取代的胺基、低级烷基、卤素、类卤素、低级烷氧基、低级链烯基、硝基、羟基亚胺烷基、三唑环、邻间对位取代或二取代的芳基、邻间对位取代或二取代的杂芳基、邻间对位取代或二取代的饱和或部分不饱和杂环；R3是氢、羟基、氨基、任选取代的胺基、低级烷基、卤素、类卤素、低级烷氧基、低级链烯基、硝基、羟基亚胺烷基、三唑环、邻间对位取代或二取代的芳基、邻间对位取代或二取代的杂芳基、邻间对位取代或二取代的饱和或部分不饱和杂环。具有上述通式(I)的萘磺酰胺乙酰胺类化合物，或其异构体、溶剂合物或其前体，或其药物上可接受的盐作为治疗氧化应激所引起的疾病的应用。具有上述通式(I)的萘磺酰胺乙酰胺类化合物，或其异构体、溶剂合物或其前体，或其药物上可接受的盐作为Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用的抑制剂的应用。一种药物组合物，它是以具有上述通式(I)的萘磺酰胺乙酰胺类化合物，或其异构体、溶剂合物或其前体，或其药物上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。一种药物组合物，包括具有上述通式(I)的萘磺酰胺乙酰胺类化合物及药学上可接受的辅料。上述技术方案中，具有上述通式(I)的萘磺酰胺乙酰胺类化合物，或其异构体、溶剂合物或其前体，或其药物上可接受的盐能够萘磺酰胺乙酰胺类化合物能够抑制抑制Keap1-Nrf2解离，进而达到预防、缓解或治疗代谢性疾病、炎症性疾病、缺血性疾病、神经系统疾病和组织损伤等氧化应激相关疾病。附图说明图1为NXPZ-2浓度与蛋白结合响应图。图2为不同浓度下NXPZ-2与蛋白作用的时间与蛋白结合响应图。图3为化合物NXPZ-Biotin浓度与AlphaScreen信号的关系图。图4为NXPZ-2对小鼠自发活动的影响图。图5为NXPZ-2对小鼠Y迷宫实验影响图。图6、图7为NXPZ-2对小鼠跳台实验影响图。图8、图9为NXPZ-2对小鼠穿梭箱实验影响图。图10、图11、图12、图13为NXPZ-2对小鼠水迷宫影响图。图14为NXPZ-2对小鼠血清内游离的Nrf2影响图。图15为NXPZ-2对小鼠受损海马的影响图。图16、图17、图18为NXPZ-2对小鼠心脏、肝脏、肾脏的影响图。图19为NXPZ-2对小鼠原代神经元细胞毒性的影响图。具体实施方式本专利技术人经过深入的研究，首次揭示新的能够抑制Keap1-Nrf2解离的萘磺酰胺乙酰胺类化合物或其异构体、溶剂合物、前体，或其药学上可接受的盐，通过抑制Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用，来治疗氧化应激所引起的疾病；其还可用于制备因氧化应激所引起的疾病的药物组合物。术语：本文所用的术语“异构体”包括：几何异构体、对映异构体、非对映异构体(如顺反异构体，构象异构体)；本文所用的术语“溶剂合物”表示携带有溶剂分子的化合物，例如，所述的溶剂合物可以是水合物；本专利技术中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本专利技术的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中；本专利技术中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质；本专利技术中，“药学上可接受的载体”是用于将本专利技术的式(I)或(II)化合物、异构体、溶剂合物、前体，或它们的药学上可接受的盐传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。以下详细介绍本专利技术所揭露的技术方案：具有通式(I)的萘磺酰胺乙酰胺类化合物，或其异构体、溶剂合物或其前体，或其药物上可接受的盐：其中，R1是氢、酰胺基、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、环烷基、三唑环、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环、芳烷基或杂芳基烷基；R2是氢、羟基、氨基、任选取代的胺基、低级烷基、卤素、类卤素、低级烷氧基、低级链烯基、硝基、羟基亚胺烷基、三唑环、邻间对位取代或二取代的芳基、邻间对位取代或二取代的杂芳基、邻间对位取代或二取代的饱和或部分不饱和杂环；R3是氢、羟基、氨基、任选取代的胺基、低级烷基、卤素、类卤素、低级烷氧基、低级链烯基、硝基、羟基亚胺烷基、三唑环、邻间对位取代或二取代的芳基、邻间对位取代或二取代的杂芳基、邻间对位取代或二取代的饱和或部分不饱和杂环。其中，所述萘磺酰胺乙酰胺类化合物选自以下化合物中的任意一种：2-(N-(4-(4-氨基-N-(2-氨基-2-乙酰基)苯磺酰胺)-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺)乙酰胺、2-(N-(4-(4-硝基-N-(2-氨基-2-乙酰基)苯磺酰胺)-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺)乙酰胺、2-(N-(4-(4-氨基-N-(2-氨基-2-乙酰基)苯磺酰胺)-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺)乙酸、2-(N-(4-(N-(2-氨基-2-乙酰基)-4-硝基苯磺酰胺)-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺)乙酸、2-(N-(4-(4-甲氧基苯磺酰胺)-1-萘基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(I)的萘磺酰胺乙酰胺类化合物，或其异构体、溶剂合物或其前体，或其药物上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)的萘磺酰胺乙酰胺类化合物，或其异构体、溶剂合物或其前体，或其药物上可接受的盐：其中，R1是氢、酰胺基、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、环烷基、三唑环、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和杂环、芳烷基或杂芳基烷基；R2是氢、羟基、氨基、任选取代的胺基、低级烷基、卤素、类卤素、低级烷氧基、低级链烯基、硝基、羟基亚胺烷基、三唑环、邻间对位取代或二取代的芳基、邻间对位取代或二取代的杂芳基、邻间对位取代或二取代的饱和或部分不饱和杂环；R3是氢、羟基、氨基、任选取代的胺基、低级烷基、卤素、类卤素、低级烷氧基、低级链烯基、硝基、羟基亚胺烷基、三唑环、邻间对位取代或二取代的芳基、邻间对位取代或二取代的杂芳基、邻间对位取代或二取代的饱和或部分不饱和杂环。2.如权利要求1所述的具有通式(I)的萘磺酰胺乙酰胺类化合物，或其异构体、溶剂合物或其前体，或其药物上可接受的盐，其特征在于：所述萘磺酰胺乙酰胺类化合物选自以下化合物中的任意一种：2-(N-(4-(4-氨基-N-(2-氨基-2-乙酰基)苯磺酰胺)-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺)乙酰胺、2-(N-(4-(4-硝基-N-(2-氨基-2-乙酰基)苯磺酰胺)-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺)乙酰胺、2-(N-(4-(4-氨基-N-(2-氨基-2-乙酰基)苯磺酰胺)-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺)乙酸、2-(N-(4-(N-(2-氨基-2-乙酰基)-4-硝基苯磺酰胺)-1-萘基)-4-甲氧基苯磺酰胺)乙酸、2-(N-(4-(4-甲氧基苯磺酰胺)-1-萘基)-4-硝基苯磺酰胺)乙酰胺、2-(4-氨基-N-(4-甲氧基苯磺酰胺)-1-萘基)-苯磺酰胺)乙酰胺、4-((4-(N-(2-氨基-2-乙酰基)-N-(4-(N-(2-氨基-2-乙酰基)-4-甲氧基苯磺酰胺)-1-萘基)苯磺酰胺-4-氧代丁酸。3.如权利要求1～2任一项所述的具有通式(I)的萘磺酰胺乙酰胺类化合物，或其异构体、溶剂合物或其前体，或其药物上可接受的盐作为治疗氧化应激所引起的疾病的应用。4.如权利要求3所述的具有通式(I)的萘磺酰胺乙酰胺类化合物，或其异构体、溶剂合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄春林，孙逸，张万年，余建强，何玲，张浩，曲卓，陈于飞，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，中国药科大学，
类型：发明
国别省市：宁夏,64