本发明专利技术公开了具有免疫调节和抗病毒作用的小分子化合物。本发明专利技术提供了具有免疫调节和抗病毒作用的小分子化合物在如下1)‑4)中任一中的应用：1)抗病毒或抑制病毒；2)激活天然免疫通路；3)制备抗病毒或抑制病毒的产品；4)制备激活天然免疫通路的产品；本发明专利技术的实验证明了，本发明专利技术通过多轮化合物库的高通量筛选和结构优化以及抗病毒试验，最终获得结构通式所代表的一类小分子化合物，具有激活天然免疫和抑制多种病毒感染的活性；上述小分子化合物或药物具有激活天然免疫通路的作用。
Small molecule compounds with immunomodulatory and antiviral effects
The present invention discloses a small molecule compound with immunomodulation and antiviral action. The invention provides the application of small molecule compounds with immune regulation and antiviral effect in any of the following 1)1089 Through high-throughput screening and structural optimization of multi-cycle compounds library and antiviral test, a class of small molecular compounds represented by structural general formula were finally obtained, which have the activity of activating natural immunity and inhibiting multiple viral infections. These small molecular compounds or drugs have the function of activating natural immune pathways.
【技术实现步骤摘要】
具有免疫调节和抗病毒作用的小分子化合物
本专利技术属于生物医药领域，涉及免疫调节和抗感染领域，具体涉及具有免疫调节和抗病毒作用的小分子化合物。
技术介绍
病毒感染是严重威胁人类与动物健康的一类疾病，可分为急性感染性疾病和慢性(或潜伏性)感染性疾病。近年来，人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)感染所导致的艾滋病新发病例数与死亡病例数均呈快速上升趋势。全球乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染者高达数亿人，其所导致的肝硬化和肝细胞癌是其重要的致死因素。人类疱疹病毒(HHV)和乳头瘤病毒(HPV)等的感染与鼻咽癌、宫颈癌等恶性肿瘤的发生密切相关。在新发和再发病毒性传染病中，季节性流感病毒(IFV)、冠状病毒(CoV)、肠道病毒(EV)、登革病毒(DENV)等的流行与传播十分广泛；埃博拉病毒(EBOV)、中东呼吸综合症病毒(MERS-CoV)、高致病流感病毒、西尼罗病毒(WNV)、寨卡病毒(ZIKV)、拉沙热病毒(LASV)、马尔堡病毒(MARV)等则是生物安全与生物反恐的重点防控对象，需加以严密防范。病毒性疾病通常缺乏特异性的药物和治疗手段。免疫系统是对抗病毒感染的重要方式。机体的天然免疫系统(Innateimmunity)是细胞发挥抵御作用的第一道防线，在感染控制、适应性免疫调节、抗肿瘤免疫等方面发挥着至关重要的作用。在病毒感染控制方面，宿主天然免疫系统通过模式识别受体(PRRs)感知病毒的侵入，并激活一系列上下游分子与信号通路，诱导产生干扰素(IFNs)等抗病毒防御机制，实现对病毒感染的有效控制。然而，一些病毒由于存在拮抗天然免疫的分子机制，往往在病毒感染时，天然免疫不能得到足够有效的激活，进而造成有利于病毒复制的环境，并导致疾病。因此，专利技术能够通过激活机体天然免疫系统并实现抗病毒作用的方法，对于病毒病的防治具有重要的应用价值。外源微生物感染机体或宿主细胞后，细胞通过PRRs特异识别病原微生物在进化上高度保守的分子模式(PAMP)。对于病毒来说，最主要的PAMP是由病毒基因组的组成分成DNA或RNA构成的。而机体用来识别病毒PAMP的PRRs主要包括TLRs、RLRs、cGAS-STING和NLRs等。模式识别受体激活或解除抑制后，可以激活多条信号通路和转录因子，在抗病毒天然免疫中较为重要的转录因子包括IRF3/7和NF-κB等，其激活后可以从细胞浆转运至细胞核，激活包括多种类型干扰素在内的一系列细胞因子的产生，这些细胞因子可以通过自分泌、旁分泌或内分泌等多种途径调节抗感染免疫反应。IFNs具有广谱的抗病毒作用，目前已知人类存在三种类型的干扰素(I型、II型和III型)。IFNs结合到细胞表面的干扰素受体上，进而激活JAK/STAT信号通路，磷酸化的STAT1/2进入细胞核，能够诱导数以百计的干扰素刺激基因(ISGs)的表达。这些ISGs几乎可以干扰病毒入侵、病毒复制及病毒组装释放等病毒生命周期的每一个环节，从而使细胞建立一种抗病毒状态。尽管不同形式的干扰素作为药物已经上市多年，但是作为一种蛋白质药物，干扰素往往需要注射给药，副作用明显，依从性差，蛋白质稳定性差在运输储存等环节条件较苛刻，以及成本较高等需要改进的方面。
技术实现思路
本专利技术一个目的是提供化合物的用途。本专利技术提供的化合物在如下1)-4)中任一中的应用：1)抗病毒或抑制病毒；2)激活天然免疫通路；3)制备抗病毒或抑制病毒的产品；4)制备激活天然免疫通路的产品；所述化合物的化学结构式为如下式I所示：所述式I中，R0为所述中，R1选自F、Cl、Br和碳原子总数为1-6的烷氧基中的至少一种；R1的个数为一个、两个或三个；R1的取代位为所述苯基上的任意取代位，如对位、邻位和间位中至少一种。所述中，R2为F、Cl或Br，R2的取代位为环戊烷基上任意取代位。上述应用中，所述中，所述碳原子总数为1-6的烷氧基为-OCH3或-CH2OCH3。上述应用中，所述式I所示化合物为式I-1或式I-2所示化合物；所述式I-1或式I-2中，R1和R2的定义分别与权利要求1中R1和R2的定义相同。上述应用中，所述式I-1所示化合物为是实施例中表1所示的Y-259、Y-911、Y-798、Y-783、Y-064、Y-024、Y-218、Y-513、Y-921、Y-995或Y-062所示化合物中的任意一种；所述式I-2所示化合物为实施例中表1所示的Y-952所示化合物。上述应用中，所述病毒为RNA病毒或DNA病毒；和/或，所述RNA病毒为逆转录病毒科病毒、正粘病毒科病毒、副粘病毒科病毒、黄病毒科病毒或冠状病毒科病毒；和/或，所述RNA病毒为人免疫缺陷病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、新城疫病毒、丙型肝炎病毒、寨卡病毒或人冠状病毒；和/或，所述DNA病毒为嗜肝DNA病毒科病毒、疱疹病毒科病毒或乳多空病毒科病毒；和/或，所述DNA病毒为人乙型肝炎病毒、人单纯疱疹病毒或人乳头瘤病毒。上述应用中，所述激活天然免疫通路为激活TLRs、RLRs、cGAS-STING和/或NLRs信号通路；和/或，所述激活RLRs信号通路为激活转录因子IRF3/7和/或NF-κB、激活IFN启动子活性、激活包含ISRE元件的启动子活性和/或上调干扰素刺激基因MX1表达。本专利技术另一个目的是提供一种具有如下1)或2)功能的产品。本专利技术提供的产品，包括上述应用中的化合物：1)抗病毒或抑制病毒；2)激活天然免疫通路。上述产品中，所述病毒为RNA病毒或DNA病毒；和/或，所述RNA病毒为逆转录病毒科病毒、正粘病毒科病毒、副粘病毒科病毒、黄病毒科病毒或冠状病毒科病毒；和/或，所述RNA病毒为人免疫缺陷病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、新城疫病毒、丙型肝炎病毒、寨卡病毒或人冠状病毒；和/或，所述DNA病毒为嗜肝DNA病毒科病毒、疱疹病毒科病毒或乳多空病毒科病毒；和/或，所述DNA病毒为人乙型肝炎病毒、人单纯疱疹病毒或人乳头瘤病毒。上述产品中，所述激活天然免疫通路为激活TLRs、RLRs、cGAS-STING和/或NLRs信号通路；和/或，所述激活RLRs信号通路为激活转录因子IRF3/7和/或NF-κB、激活IFN启动子活性、激活包含ISRE元件的启动子活性和/或上调干扰素刺激基因MX1表达。上述中，所述产品为试剂盒或药品。本专利技术建立在独特的天然免疫通路活性评价高通量筛选体系和化合物库筛选两个平台之上,通过多轮化合物库的高通量筛选和结构优化以及抗病毒试验，最终获得结构通式所代表的一类小分子化合物，具有激活天然免疫和抑制多种病毒感染的活性；上述小分子化合物或药物具有激活天然免疫通路的作用，具体包括：激活TLRs、RLRs、cGAS-STING和NLRs等模式识别受体；更具体包括激活RLR信号通路，包括激活转录因子IRF3/7和NF-κB、激活IFN启动子活性、激活包含ISRE元件的启动子活性、上调ISG表达(如MX1)等；上述小分子化合物或药物具有抑制多种RNA病毒的作用，具体包括：逆转录病毒科病毒、正粘病毒科病毒、副粘病毒科病毒、黄病毒科病毒、冠状病毒科病毒等，更具体包括：人免疫缺陷病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、新城疫病毒、丙型肝炎病毒、寨卡病毒、人冠状病毒等；上述小分子化合物或药物具有抑制多种DNA本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物，在如下1)‑4)中任一中的应用：1)抗病毒或抑制病毒；2)激活天然免疫通路；3)制备抗病毒或抑制病毒的产品；4)制备激活天然免疫通路的产品；所述化合物的化学结构式为如下式I所示：
【技术特征摘要】
1.化合物，在如下1)-4)中任一中的应用：1)抗病毒或抑制病毒；2)激活天然免疫通路；3)制备抗病毒或抑制病毒的产品；4)制备激活天然免疫通路的产品；所述化合物的化学结构式为如下式I所示：所述式I中，R0为所述中，R1选自F、Cl、Br和碳原子总数为1-6的烷氧基中的至少一种；所述中，R2为F、Cl或Br。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述中，所述碳原子总数为1-6的烷氧基为-OCH3或-CH2OCH3。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述式I所示化合物为式I-1或式I-2所示化合物；所述式I-1或式I-2中，R1和R2的定义分别与权利要求1中R1和R2的定义相同。4.根据权利要求1-3中任一所述的应用，其特征在于：所述式I-1所示化合物为Y-259、Y-911、Y-798、Y-783、Y-064、Y-024、Y-218、Y-513、Y-921、Y-995或Y-062所示化合物中的任意一种；Y-259Y-911Y-798Y-783Y-064Y-024Y-218Y-513Y-921Y-995Y-062所述式I-2所示化合物为Y-952所示化合物；Y-9525.根据权利要求1-4中任一所述的应用，其特征在于：所述病毒为RNA病毒或DNA病毒；和/或，所述RNA病毒为逆转录病毒科病毒、正粘病毒科病毒、副粘病毒科病毒、黄病毒科病毒或冠状病毒科病毒；和/或，所述RNA病毒为人免疫缺陷病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、新城疫病毒、丙型肝炎病毒、寨卡病毒或人冠状病毒；和/或，所述DNA病毒为嗜肝DNA病毒科病毒、疱疹病毒科病毒或乳...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨威，
申请(专利权)人：杨威，
类型：发明
国别省市：北京,11
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