本发明专利技术公开了一类姜黄素芳基金属配合物，该姜黄素芳基金属配合物能够有效提高姜黄素的生物利用率，具有良好的光毒性、抗癌活性、抑制血管生成能力和抗菌活性。本发明专利技术还公开了上述姜黄素芳基金属配合物的合成方法，该方法工艺流程简单、易于操作，且产率高。本发明专利技术最后公开了上述姜黄素芳基金属配合物在用于制备抗癌药物、抗癌药物组分、抗肿瘤转移药物、抗肿瘤转移药物组分、抗菌药物以及抗菌药物组分方面的应用。
A class of curcumin aryl metal complexes and their synthetic methods and Applications
The invention discloses a kind of curcumin aromatic metal complex, which can effectively improve the bioavailability of curcumin, has good phototoxicity, anticancer activity, inhibiting angiogenesis and antimicrobial activity. The invention also discloses the synthesis method of the curcumin aromatic metal complexes, which has simple process, easy operation and high yield. The invention finally discloses the application of the curcumin aromatic metal complexes in the preparation of anticancer drugs, anticancer drug components, anticancer metastasis drugs, anticancer metastasis drug components, antimicrobial drugs and antimicrobial drug components.
【技术实现步骤摘要】
一类姜黄素芳基金属配合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及一类姜黄素芳基金属配合物，还涉及上述姜黄素芳基金属配合物的合成方法及其在用于制备抗癌药物、抗癌药物组分、抗肿瘤转移药物、抗肿瘤转移药物组分、抗菌药物和抗菌药物组分方面的应用。技术背景天然产物的潜在药用价值使得天然产物的抗肿瘤研究已逐步成为临床抗肿瘤药物研究的热点。姜黄素是从姜科植物姜黄的根茎中提取的一类活性成分，研究表明姜黄素本身具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等生物活性。姜黄素的抗氧化活性和抗炎作用关系着人体众多疾病的发生以及姜黄素有助治疗耐药结核病。此外，许多体内外试验表明姜黄素能通过凋亡途径来诱导细胞凋亡有效抑制癌细胞增长。总之，姜黄素具有广谱抗肿瘤活性，毒副作用低，不良反应小等众多优势。但是姜黄素又具有不易溶于水，稳定性差，生物利用度低，用药剂量大等缺陷，这些限制了姜黄素作为候选抗癌药物或抗癌药物组分的应用。金属抗癌药物由于其独特的药理作用而被广泛应用于药物化学的研究，其中芳基金属化合物作为化学疗法抗癌活性物质的研究，始于上世纪七十年代，本世纪初取得重大突破，其中抗癌活性较好的NAMI-A以及KP1019已经进入临床I期，同时一系列钌、锇配合物也正在做更深入的研究。然而芳基金属配合物也存在诸如毒副作用大，难代谢等缺陷。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一类姜黄素芳基金属配合物，该姜黄素芳基金属配合物一方面能够解决姜黄素作为抗癌药物或抗癌药物组分时存在的不易溶于水、稳定性差和生物利用度低的问题，另一方面还能够解决单纯芳基金属配合物抗癌药物或抗癌药物组分时存在的毒副作用大、代谢难的问题；本专利技术姜黄素芳基金属配合物在具有良好抗癌、抗转移、抗菌活性的同时毒副作用小。本专利技术还要解决的技术问题是提供上述姜黄素芳基金属配合物的合成方法，该方法工艺简单、易于操作，且产率高。本专利技术最后要解决的技术问题是提供上述姜黄素芳基金属配合物在用于制备抗癌药物、抗癌药物组分、抗肿瘤转移药物、抗肿瘤转移药物组分、抗菌药物以及抗菌药物组分方面的应用。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术手段为：一类姜黄素芳基金属配合物，具有如下结构通式：其中，M为Ru、Os、Ir或Rh；X为Cl、Br或I；上述姜黄素芳基金属配合物的合成方法，包括如下步骤：步骤1，将所需量的姜黄素和碱性物质溶解于有机溶剂中，搅拌反应一段时间；碱性物质的作用是拔掉姜黄素羟基上的氢，以易于与金属配位；步骤2，往步骤1的混合物料中加入所需量的芳基金属二聚体，于一定温度下搅拌反应一段时间；反应完成后在减压蒸馏条件下移除有机溶剂，通过柱层析法来分离提纯产物；将得到的产物静置并收集晶体，最后于真空下干燥即可。其中，步骤1中，所述碱性物质为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸氢钠。其中，步骤1和步骤2中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙二醇或丙酮。其中，步骤1中，所述碱性物质与姜黄素的反应摩尔比为5∶1～1∶5。其中，步骤2中，所述芳基金属二聚体为二氯(4-甲基异丙基苯基)合锇二聚体、二氯(联苯基)合锇二聚体、二氯(联苯基)合钌二聚体或二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体。其中，步骤2中，所述芳基金属二聚体与姜黄素的反应摩尔比为5∶1～1∶20。其中，步骤2中，反应温度为2～90℃；反应时间为2～72h。上述姜黄素芳基金属配合物在用于制备抗癌药物、抗癌药物组分、抗肿瘤转移药物、抗肿瘤转移药物组分、抗菌药物以及抗菌药物组分方面的应用。本专利技术姜黄素芳基金属配合物合成路线如下：与现有技术相比，本专利技术的优点为：本专利技术的姜黄素芳基金属配合物能够有效提高姜黄素的生物利用率，具有良好的光毒性(即在光照下具有良好的药物活性)、抗癌活性和抗菌活性；该姜黄素芳基金属配合物一方面能够解决姜黄素作为抗癌药物或抗癌药物组分时存在的不易溶于水、稳定性差和生物利用度低的问题，另一方面还能解决单纯芳基金属配合物抗癌药物或抗癌药物组分时存在的毒副作用大、代谢难的问题；另外，本专利技术姜黄素芳基金属配合物的合成方法具有工艺流程简单、易于操作和产率高的优点；本专利技术姜黄素芳基金属配合物的抗癌机制是DNA和线粒体等多靶点的共同作用从而诱导细胞死亡。附图说明图1是实施例1中配合物1的单晶结构图；图2是实施例1配合物1与DNA相互作用的圆二色谱图；图3是实施例2配合物2与DNA相互作用的圆二色谱图；图4是实施例3配合物3与DNA相互作用的圆二色谱图；图5是实施例1配合物1与DNA相互作用的电泳图；图6是实施例2配合物2与DNA相互作用的电泳图；图7是实施例3配合物3与DNA相互作用的电泳图；图8是实施例2中配合物2浓度为10μM时癌细胞内活性氧生成的共聚焦荧光成像图及其细胞流式图；图9是实施例2中配合物2浓度为20μM时癌细胞内活性氧生成的共聚焦荧光成像图及其细胞流式图；图10为相同条件下，不加入配合物2时癌细胞内活性氧生成的共聚焦荧光成像图及其细胞流式图；图11是实施例1～3中配合物1-3，配体4浓度为10μM和不加入任何物质时血管内皮细胞成管图。具体实施方式以下结合附图和具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步说明。实施例1将姜黄素(18.40mg，0.05mmol)与甲醇钠(10.8mg，0.20mmol)溶解于20mL甲醇中，在常温下搅拌反应1小时；然后将二氯(4-甲基异丙基苯基)合锇(II)二聚体(39.54mg，0.05mmol)加入反应管中(混合反应物料位于反应管中反应)，于48℃、回流条件下搅拌反应24h；反应完全后在减压蒸馏条件下移除有机溶剂，选取合适的洗脱剂通过柱层析的方法来分离提纯，将分离提纯后的产物置于冰箱中重结晶，缓慢析出，得到橙红色晶体，收集晶体，真空干燥、称重，计算产率为：68％。元素分析：理论值(％)：C31H33O6ClOs·(CH3OH)·0.5(H2O)：C50.02，H4.99；实验值：C49.84，H4.88。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.56(s，2H)，7.41(d，J＝15.6Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.2，1.7Hz，2H)，6.81(d，J＝8.1Hz，2H)，6.56(d，J＝15.7Hz，2H)，6.14(d，J＝5.6Hz，2H)，5.91(d，J＝5.6Hz，2H)，5.68(s，1H)，3.83(s，6H)，2.80-2.59(m，1H)，2.22(s，3H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H)。ESI-MS(inCH3CN，+)：理论值：m/z691.82，实验值：m/z693.42。实施例2将姜黄素(18.40mg，0.05mmol)与氢氧化钾(2.8mg，0.05mmol)溶解于15mL乙二醇中，在常温下搅拌反应0.5小时；然后将二氯(联苯基)合锇(II)二聚体(33.23mg，0.04mmol)加入反应管中(混合反应物料位于反应管中反应)，于86℃、回流条件下搅拌反应17h；反应完全后在减压蒸馏条件下移除有机溶剂，选取合适的洗脱剂通过柱层析的方法来分离提纯，将分离提纯后的产物置于冰箱中重结晶，缓慢析出，得到橙红色晶体，收集晶体，真空干燥、称重，计算产率为：73％。元素分析：理论值(％)C33本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类姜黄素芳基金属配合物，其特征在于，具有如下结构通式：
【技术特征摘要】
1.一类姜黄素芳基金属配合物，其特征在于，具有如下结构通式：其中，M为Ru、Os、Ir或Rh；X为Cl、Br或I；2.一种权利要求1所述的姜黄素芳基金属配合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，将所需量的姜黄素和碱性物质溶解于有机溶剂中，搅拌反应一段时间；步骤2，往步骤1的混合物料中加入所需量的芳基金属二聚体，于一定温度下搅拌反应一段时间；反应完成后在减压蒸馏条件下移除有机溶剂，通过柱层析法来分离提纯产物；将得到的产物静置并收集晶体，最后于真空下干燥即可。3.根据权利要求2所述的姜黄素芳基金属配合物的合成方法，其特征在于：步骤1中，所述碱性物质为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠或碳酸氢钠。4.根据权利要求2所述的姜黄素芳基金属配合物的合成方法，其特征在于：步骤1和2中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙二醇或丙酮。...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘红科，郝元元，苏志，钱勇，李季，薛旭玲，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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