The present invention discloses a new class of quinazoline 2,4 (1H, 3H) Dione PARP 1/2 inhibitors containing 3 amino tetrahydropyrrole, their preparation method, pharmaceutical compositions and uses. Specifically, the present invention relates to quinazoline 2,4 (1H, 3H) Dione derivatives containing 3 amino tetrahydropyrrole and their medicinal salts, as shown in general formula I, and their preparation methods, compositions containing one or more of these compounds, and their use in the preparation, prevention and/or treatment of PARP_1/2-related diseases. Use.
【技术实现步骤摘要】
含有3-氨基四氢吡咯的喹唑啉酮类PARP-1/2抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途
本专利技术涉及一类新的含有3-氨基四氢吡咯的喹唑啉-2,4-二酮类PARP-1/2抑制剂,生理上可接受的盐,及其制备方法,含有所述化合物的药物组合物,以及所述化合物作为药物,尤其是作为抗肿瘤药物或作为肿瘤药物增敏剂与抗肿瘤药物联合应用。
技术介绍
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PolyADPRibosePolymerase,PARP)利用二磷酸腺苷核糖(ADP-ribose),以NAD+为底物,对靶标蛋白进行翻译后修饰——聚ADP核糖基化,进而调控细胞的生理功能[Bürkle,FEBSJournal2005,272,4576-4589]。PARP家族共包含至少17个成员,其中对PARP-1的研究最为广泛。在细胞内,PARP-1以NAD+(nicotinamideadeninedinucleotide)为底物,通过催化作用将NAD+裂解为烟酰胺和ADP核糖片段,并将ADP-ribose片段逐个转移至底物蛋白上,形成聚合物,从而调控底物蛋白的功能。这种转录后修饰在损伤DNA的修复中,具有重要的作用[ExpertRev.AnticancerTher.10(2010)1125-1136]。已有研究表明,采用化疗药物杀伤肿瘤细胞时,PARP-1的活性增强,从而产生耐药性。因此,抑制PARP-1的活性能有效阻滞损伤DNA的修复,从而与化疗药物产生协同抗肿瘤作用[Clin.CancerRes.13(2007)2728-2737]。更为大家所关注的是,研究表明PARP-1与乳腺癌易感基因(B ...
【技术保护点】
1.如通式I所示化合物及其药用盐
【技术特征摘要】
2017.04.21 CN 20171025287011.如通式I所示化合物及其药用盐在式I中,R1、R2、R3和R4独立选自如下原子或基团或结构片断,包括(1)H、F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2,其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基,其中取代基选自F、Cl、Br、CN、NO2、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2,其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基,其中取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CH2CF3、CHF2、F、Cl、Br、CN、CONRh1Ri1、COORh2、SO2Rh3、SO2NRh4Ri2、ORh5、SRh6、NRh7Ri3、NRh8CORi4、NRh9COORi5,其中所述的Rh1、Ri1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri2、Rh5、Rh6、Rh7、Ri3、Rh8、Ri4、Rh9、Ri5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;3-6元环的氧杂环烷基和3-6元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子,也可以同时含有多个杂原子;(4)ORj1、NRj2Rk1、SRj3、NRj4CORk2、NRj5COORk3、NRj6SO2Rk4,其中所述的Rj1、Rj2、Rk1、Rj3、Rj4、Rk2、Rj5、Rk3、Rj6、Rk4独立地选自H,甲基,乙基,丙基,异丙基,环丙基,环丙亚甲基,环丁基,CF3,CH2CF3,CHF2;R5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、COORx4、CONRx5Ry2、NRx6COORy3、SO2NRx7Ry4、NRx8CORy5、(CH2)n1ORx9、(CH2)n2NRx10Ry6、C1-C3直链或支链烷基、卤素取代的C1-C3直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基,其中所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Rx5、Ry2、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5、Rx9、Rx10、Ry6独立地选自H、C1-3直链或支链烷基、卤素取代的C1-C3直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;所述卤素包括F、Cl、Br、I;n1和n2独立地选自1、2、3;R6选自如下原子或基团或结构片断:(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基,其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基,其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环,其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10,其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基;所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代,也可以是多取代;六元芳杂环可以含有1个N原子,也可以含有多个氮原子;五元芳杂环可以含有一个杂原子,也可以含有多个杂原子,杂原子选自O,N,S;n选自1,2,3;其中所述的卤素包括F、Cl、Br;(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基,其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子,也可以同时含有多个杂原子;(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4,其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基,所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子,也可以同时含有多个杂原子;(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环,其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10,其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基;所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代,也可以是多取代;六元芳杂环可以含有1个N原子,也可以含有多个氮原子;五元芳杂环可以含有一个杂原子,也可以含有多个杂原子,杂原子选自O,N,S;n选自1,2,3;其中所述的卤素包括F、Cl、Br;R7选自如下原子或基团或结构片断:(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基,其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基,其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环,其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10,其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基;所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代,也可以是多取代;六元芳杂环可以含有1个N原子,也可以含有多个氮原子;五元芳杂环可以含有一个杂原子,也可以含有多个杂原子,杂原子选自O,N,S;n选自1,2,3;其中所述的卤素包括F、Cl、Br;(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基,其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子,也可以同时含有多个杂原子。2.根据权利要求1的化合物及其药用盐,其特征在于,所述的化合物如通式IA所示R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断,包括H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3;R5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、ORx1、SRx2、NRx3Ry1、COORx4、CONRx5Ry2、NRx6COORy3、SO2NRx7Ry4、NRx8CORy5、CH2ORx9、CH2NRx10Ry6、C1-C3直链或支链烷基、卤素取代的C1-C3直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基,其中所述的Rx1、Rx2、Rx3、Ry1、Rx4、Rx5、Ry2、Rx6、Ry3、Rx7、Ry4、Rx8、Ry5、Rx9、Rx10、Ry6独立地选自H、甲基、乙基、丙基、CF3、CH2CF3、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;所述卤素包括F、Cl、Br、I;R6选自如下原子或基团或结构片断:(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基,其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基,其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环,其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10,其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基;所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代,也可以是多取代;六元芳杂环可以含有1个N原子,也可以含有多个氮原子;五元芳杂环可以含有一个杂原子,也可以含有多个杂原子,杂原子选自O,N,S;n选自1,2,3;其中所述的卤素包括F、Cl、Br;(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基,其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子,也可以同时含有多个杂原子;(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4,其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基,所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子,也可以同时含有多个杂原子;(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环,其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10,其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基;所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代,也可以是多取代;六元芳杂环可以含有1个N原子,也可以含有多个氮原子;五元芳杂环可以含有一个杂原子,也可以含有多个杂原子,杂原子选自O,N,S;n选自1,2,3;其中所述的卤素包括F、Cl、Br;R7选自如下原子或基团或结构片断:(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基,其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基,其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环,其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10,其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基;所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代,也可以是多取代;六元芳杂环可以含有1个N原子,也可以含有多个氮原子;五元芳杂环可以含有一个杂原子,也可以含有多个杂原子,杂原子选自O,N,S;n选自1,2,3;其中所述的卤素包括F、Cl、Br;(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基,其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子,也可以同时含有多个杂原子。3.根据权利要求2的化合物及其药用盐,其特征在于,所述的化合物如通式IA-1所示R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断,包括H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3;R′5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3;R6选自如下原子或基团或结构片断:(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基,其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基,其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环,其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10,其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基;所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代,也可以是多取代;六元芳杂环可以含有1个N原子,也可以含有多个氮原子;五元芳杂环可以含有一个杂原子,也可以含有多个杂原子,杂原子选自O,N,S;n选自1,2,3;其中所述的卤素包括F、Cl、Br;(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基,其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子,也可以同时含有多个杂原子;(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4,其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基,所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子,也可以同时含有多个杂原子;(4)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环,其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10,其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基;所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代,也可以是多取代;六元芳杂环可以含有1个N原子,也可以含有多个氮原子;五元芳杂环可以含有一个杂原子,也可以含有多个杂原子,杂原子选自O,N,S;n选自1,2,3;其中所述的卤素包括F、Cl、Br;R7选自如下原子或基团或结构片断:(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基,其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基,其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环,其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10,其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基;所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代,也可以是多取代;六元芳杂环可以含有1个N原子,也可以含有多个氮原子;五元芳杂环可以含有一个杂原子,也可以含有多个杂原子,杂原子选自O,N,S;n选自1,2,3;其中所述的卤素包括F、Cl、Br;(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基,其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子,也可以同时含有多个杂原子。4.根据权利要求3的化合物及其药用盐,其特征在于,所述的化合物如通式IA-1a所示R′1、R′2、R′3和R′4独立选自如下原子或基团或结构片断,包括H、F、Cl、Br、CN、NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF2、CONH2、OH、OCH3、OC2H5、亚甲二氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3;R6选自如下原子或基团或结构片断:(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基,其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基,其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环,其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORa′1、SRa′2、NRa′3Rb′1、COORa′4、CONRa′5Rb′2、NRa′6COORb′3、SO2NRa′7Rb′4、NRa′8CORb′5、(CH2)nNRa′9Rb′6、(CH2)nORa′10,其中所述的Ra′1、Ra′2、Ra′3、Rb′1、Ra′4、Ra′5、Rb′2、Ra′6、Rb′3、Ra′7、Rb′4、Ra′8、Rb′5、Ra′9、Rb′6、Ra′10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基;所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代,也可以是多取代;六元芳杂环可以含有1个N原子,也可以含有多个氮原子;五元芳杂环可以含有一个杂原子,也可以含有多个杂原子,杂原子选自O,N,S;n选自1,2,3;其中所述的卤素包括F、Cl、Br;(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基,其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rc4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子,也可以同时含有多个杂原子;(3)CORe1、COORe2、CONRe3Rf1、SO2Re4,其中所述的Re1、Re2、Re3、Re4、Rf1独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基,所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc1、SRc2、NRc3Rd1、COORc4、CONRc5Rd2、NRc6COORd3、SO2NRc7Rd4、NRc8CORd5、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基,其中所述的Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd4、Rc5、Rd2、Rc6、Rd3、Rc7、Rd4、Rc8、Rd5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基;3-8...
【专利技术属性】
技术研发人员:徐柏玲,陈晓光,赵海龙,季鸣,周洁,王丽嫄,姚海平,金晶,
申请(专利权)人:中国医学科学院药物研究所,
类型:发明
国别省市:北京,11
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