【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成领域，具体地说是关于一组格尔德霉素衍生物的合成方法。
技术介绍
1、格尔德霉素(geldanamycin)于1970年从吸水链霉菌(streptomyceshygroscopicus species)中首次分离得到，生物活性研究表明，其在抗菌、抗炎、抗病毒和抗肿瘤等方面表现优异，其中格尔德霉素的抗肿瘤作用一直以来都是研究的热点方向。近年来，针对格尔德霉素的结构改造工作涌现出大量的化合物，其中最具代表性的17-aag和17-dmag一度进入临床测试，但最终都以肝毒性问题退出实验。随着研究的不断深入，此类化合物产生肝毒性的原因逐渐明朗，究其原因是其在代谢过程中，苯醌结构在肝脏中发生氧化还原反应所致，这表明，苯醌结构是造成肝毒性的直接原因。
2、由于此类天然产物的结构较为复杂，目前被广泛应用的结构改造方法是半合成方法和生物合成方法，虽然这两种方法确实丰富了此类天然产物结构改造的多样性，但依然存在诸多不足，其中最主要的是：(1)结构改造缺乏理性设计；(2)改造位点受限；(3)分离提纯困难，收率低。目前，以理性设计为基础的全合成结构改造鲜有报道。
3、由于技术条件的局限性，目前还无法对苯醌这一骨架结构进行选择性的改造来解决该类化合物在肝毒性方面的问题。目前，迫切需要一条基于理性设计且具有良好汇聚性、经济性、可操作性的合成方法来实现对格尔德霉素醌环部分的选择性改造。
4、本专利技术公布了一条汇聚性强、通用性广、经济快捷的格尔德霉素衍生物合成路线，实现了对格尔德霉素的苯醌结构进行选择性
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一组格尔德霉素衍生物的合成方法。
2、本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一组格尔德霉素衍生物的合成方法。
3、所述的合成路线如下：
4、
5、该方法由化合物(2r,3s,6s,7s,e)-6,8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-7-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-3,5-二甲基辛-4-烯醛a与(r)-n,n-二烯丙基-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-3-(2-甲基-3-(苯磺酰基)丙基)苯胺b3或(r)-n,n-二烯丙基-5-氯-2-(甲氧基甲氧基)-3-(2-甲基-3-(苯磺酰基)丙基)苯胺b2或(r)-n,n-二烯丙基-2-(甲氧基甲氧基)-3-(2-甲基-3-(苯磺酰基)丙基)苯胺b1在有机溶剂中，低温和碱性条件下进行加成反应得到中间体1a-c，所述有机溶剂为：四氢呋喃、乙醚中的一种，优选四氢呋喃；所述碱可以为二异丙胺锂、正丁基锂、叔丁基锂中的一种，优选二异丙胺锂；
6、中间体1a-c在有机溶剂中，经氧化条件下将羟基氧化得到中间体2a-c，所述有机溶剂为：二氯甲烷、四氢呋喃中的一种，优选二氯甲烷；所述氧化条件为swern氧化、戴斯-马丁氧化、三氧化硫吡啶氧化、二氧化锰氧化、pcc氧化中的一种，优选戴斯-马丁氧化；
7、中间体2a-c在甲醇、四氢呋喃混合溶剂中，经碘化钐还原脱除苯砜基得到中间体3a-c；
8、中间体3a-c在有机溶剂中，用还原剂对羰基选择性还原得到中间体4a-c，所述有机溶剂为：四氢呋喃、乙醚中的一种，优选乙醚；所述还原试剂可以为硼氢化钠、硼氢化锌中的一种，优选硼氢化锌；
9、中间体4a-c在有机溶剂中，经甲基化反应得到中间体5a-c，所述有机溶剂为：四氢呋喃、二氯甲烷中的一种，优选二氯甲烷；所述甲基化条件可以为氢化钠/碘甲烷、质子海绵/三甲基氧鎓四氟硼酸盐中的一种，优选质子海绵/三甲基氧鎓四氟硼酸盐；
10、中间体5a-c在四氢呋喃中，用四丁基氟化铵脱除叔丁基二甲基硅醚保护基得到中间体6a-c；
11、中间体6a-c在有机溶剂中，将羟基氧化得到中间体7a-c，所述有机溶剂为：二氯甲烷、四氢呋喃中的一种，优选二氯甲烷；所述氧化条件可以为swern氧化、戴斯-马丁氧三氧化硫吡啶氧化、二氧化锰氧化、pcc氧化中的一种，优选swern氧化；
12、中间体7a-c在四氢呋喃中，低温条件下与双(2,2,2-三氟乙基)膦酰基乙酸甲酯c进行wittig反应得到中间体8a-c；
13、中间体8a-c在有机溶剂中，低温条件下经还原剂还原甲酯得到中间体9a-c，所述有机溶剂为：二氯甲烷、四氢呋喃中的一种，优选二氯甲烷；所述还原试剂可以为二异丁基氢化铝、四氢铝锂中的一种，优选二异丁基氢化铝；
14、中间体9a-c在有机溶剂中，将羟基氧化得到中间体10a-c，所述有机溶剂为：二氯甲烷、四氢呋喃中的一种，优选二氯甲烷；所述氧化条件可以为swern氧化、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、戴斯-马丁氧化中的一种，优选swern氧化；
15、中间体10a-c在甲苯中，与叶立德试剂d进行wittig反应得到中间体11a-c；
16、中间体11a-c在四氢呋喃中，用四丁基氟化铵脱除叔丁基二甲基硅醚保护基得到中间体12a-c；
17、中间体12a-c在二氯甲烷中，脱除氨基上的烯丙基保护基得到中间体13a-c；
18、中间体13a-c在四氢呋喃、水混合溶剂中，用氢氧化锂水解乙酯得到中间体14a-c；
19、中间体14a-c在有机溶剂中，碱性条件和催化剂的作用下，经分子内缩合反应得到中间体15a-c，所述有机溶剂为：二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯中的一种，优选甲苯；所述碱可以为二异丙基乙胺、三乙胺中的一种，优选二异丙基乙胺；所述催化剂可以为edci、dcc、hatu、hbtu、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯中的一种，优选双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯；
20、中间体15a-c在二氯甲烷中，与三氯乙酰异氰酸酯反应引入氨基甲酰基得到中间体16a-c；
21、中间体16a-c在二氯甲烷中，低温条件下经三氯化铝和茴香醚条件脱除甲氧基甲基醚得到衍生物h，cl，me。
22、作为本专利技术的一种重要中间体，化合物(2r,3s,6s,7s,e)-6,8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-7-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-3,5-二甲基辛-4-烯醛a由如下路线合成：
23、
24、该方法由化合物1-甲氧基-4-(((2r,3s)-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基己基-4-炔氧基)甲基)苯17和(s)-2-甲氧基-3-(三异丙基甲硅烷氧基)丙醛18在有机溶剂中，低温条件下经锆氢化偶联反应条件得到中间体19，所述溶剂为：四氢呋喃、乙醚中的一种，优选四氢呋喃；所述锆氢化偶联反应条件中有机锌试剂可以为二甲基锌、二乙基锌中的一种，优选二乙基锌；schwarz试剂可以为氢氯二茂锆、二氯二茂锆中的一种，优选氢氯二茂锆；溶剂为四氢呋喃、乙醚中的一种，优选四氢呋喃；
25、中间体19在四氢呋喃中，用四丁基氟化铵脱除三异本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一组格尔德霉素衍生物的合成方法，其特征在于，所述的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物(2R,3S,6S,7S,E)-6,8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-7-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-3,5-二甲基辛-4-烯醛A由如下路线合成：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物1-甲氧基-4-(((2R,3S)-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基己基-4-炔氧基)甲基)苯17由如下路线合成：
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物(S)-2-甲氧基-3-(三异丙基甲硅烷氧基)丙醛18由如下方法合成：
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物(R)-N,N-二烯丙基-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-3-(2-甲基-3-(苯磺酰基)丙基)苯胺B3可由如下路线合成：
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物(R)-N,N-二烯丙基-5-氯-2-(甲氧基甲氧基)-3-(2-甲基-3-(苯磺酰基)丙基)苯胺B2可由如下路线合成：
7.根据权
...【技术特征摘要】
1.一组格尔德霉素衍生物的合成方法，其特征在于，所述的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物(2r,3s,6s,7s,e)-6,8-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-7-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)-3,5-二甲基辛-4-烯醛a由如下路线合成：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物1-甲氧基-4-(((2r,3s)-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基己基-4-炔氧基)甲基)苯17由如下路线合成：
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述化合物(s)-2-甲氧基-3-(三异丙基甲硅烷氧基)丙...
【专利技术属性】
技术研发人员：俞晓明，杨皓然，卞传才，张智，李云锋，李永强，刘迪，杨林茂，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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