具有HIV成熟抑制活性的羽扇烷类的胺衍生物制造技术

技术编号:19245248 阅读:31 留言:0更新日期:2018-10-24 07:17
本发明专利技术涉及特征在于具有根据下式I:(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物可用于治疗或预防HIV。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有HIV成熟抑制活性的羽扇烷类的胺衍生物相关专利技术的交叉引用本申请要求2016年1月20日提交的美国临时申请序列号62/28089的权益。专利
本专利技术涉及用于(i)抑制感染HIV的对象中的HIV复制,或(ii)治疗感染HIV的对象的化合物、药物组合物及其使用方法。专利技术背景人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)导致获得性免疫缺陷病(AIDS)的传染(contraction)。HIV病例数持续增加,并且目前全世界有超过2500万个体遭受这种病毒的侵害。目前,用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一选择。实际上,美国食品药品监督管理局已经批准了归属六种不同抑制剂类别的二十五种药物,这些药物已被证明大大提高了患者的存活和生活质量。然而,由于不希望的药物-药物相互作用;药物-食物相互作用;不坚持治疗;和由于酶靶标突变引起的耐药性,仍然需要额外的疗法。目前,几乎所有HIV阳性患者都用称为高效抗逆转录病毒疗法(“HAART”)的抗逆转录病毒药物组合的治疗方案治疗。然而,HAART疗法通常是复杂的,因为必须经常每天向患者施用不同药物的组合以避免耐药性HIV-1变体的快速出现。尽管HAART对患者的存活有积极影响,但仍可能出现耐药性。耐多药HIV-1分离株的出现具有严重的临床后果,并且必须用一种称为挽救疗法的新的药物方案来抑制。目前的指南建议挽救疗法包括至少两种,并且优选三种完全活性药物。通常,一线疗法结合三到四种靶向病毒酶逆转录酶和蛋白酶的药物。挽救疗法的一个选择是施用来自对抗性分离株保持活性的相同机理类别的药物的不同组合。然而,这种方法的选择通常是有限的,因为抗性突变经常赋予同一类别中的不同药物的广泛交叉抗性。随着融合、进入和整合酶抑制剂的开发,最近可以获得替代性的治疗策略。然而,在实验室中和在患者中都已经报道了对所有三种新药类别的抗性。因此,用抗逆转录病毒药物持续成功治疗HIV-1感染的患者将需要继续开发具有新靶标和作用机制的新的和改良的药物。目前,用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一选择。迄今为止,已经证明许多已批准的药物大大提高了患者的存活。然而,称为高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的治疗方案通常是复杂的,因为必须向患者施用不同药物的组合以避免耐药性HIV-1变体的快速出现。尽管HAART对患者的存活有积极影响,但仍可能出现耐药性。由四个蛋白质结构域-基质(MA)、衣壳(CA)、核衣壳(NC)和p6-以及两个间隔肽SP1和SP2组成的HIVGag多蛋白前体(Pr55Gag)代表了一种新的治疗靶点。尽管Gag多蛋白的裂解在感染性病毒颗粒产生的进展中起着核心作用,但迄今为止,还没有批准用于该机制的抗逆转录病毒药物。在大多数细胞类型中,组装发生在质膜上,并且Gag的MA结构域介导膜结合。通过未成熟颗粒从细胞的出芽来完成组装。伴随颗粒释放,病毒编码的PR将Gag裂解成四个成熟蛋白结构域MA、CA、NC和p6,以及两个间隔肽SP1和SP2。Gag-Pol也被PR裂解,释放病毒酶PR、RT和IN。Gag蛋白水解加工诱导颗粒内的形态重排,称为成熟。成熟将未成熟的圆环状颗粒转化为成熟的病毒粒子,其含有由CA壳体组成的凝聚的圆锥形核心,所述CA壳体围绕在具有NC和病毒酶RT和IN的复合物中的病毒RNA基因组。成熟使病毒准备好感染新细胞,并且对于颗粒感染性是绝对必要的。贝韦立马(PA-457)是一种成熟抑制剂,其抑制Gag加工的最后一步,即将衣壳-SP1(p25)转化为衣壳,这是形成感染性病毒颗粒所必需的。贝韦立马具有抗ART抗性和野生型HIV的活性,并且已经显示出与来自所有类别的抗逆转录病毒药物的协同作用。贝韦立马在达到>=20µg/mL的谷底水平和不具有在Q369、V370或T371处的关键基线Gag多态性中的任何一种的患者中,将HIV病毒载量降低1.3log10/mL的平均值。然而,具有在Q369、V370或T371处的Gag多态性的贝韦立马使用者显示出比不具有在这些位点处的Gag多态性的患者显著更低的载量减少。成熟抑制剂的其他实例可以在PCT专利申请号WO2011/100308、PCT专利申请号PCT/US2012/024288、中国PCT申请号PCT/CN2011/001302、中国PCT申请号PCT/CN2011/001303、中国PCT申请号PCT/CN2011/002105、PCT/CN2011/002159、WO2013/090664、WO2013/123019、WO2013/043778、WO2014/123889、WO2011/153315、WO2011/153319、WO2012/106188、WO2012/106190、WO2013/169578、WO2014/13081中找到。现有技术中的成熟抑制剂在多态性覆盖的领域中留下开放空白,因此对广泛的临床相关的gag序列的效力以及包括临床相关的蛋白质调节的抗病毒活性的总体效力(其将是在长期耐久性试验中的稳健效力所需的)是极其重要的。迄今为止,没有成熟抑制剂已经实现了这些性质的最佳平衡。因此,本领域中的进步是发现替代化合物,其是上述预防和/或治疗HIV感染的性质的有效平衡。专利技术概述简言之,在一方面中,本专利技术提供了式I化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R1是H或C1-4烷基;L1是键、C1-8亚烷基或C0-3亚烷基C(O)C0-3亚烷基;R2是N(R3)R4或-OR3,其中每个R3和R4独立地是H、C1-3烷基、C1-3亚烷基-C3-6环烷基、C1-3亚烷基-C5-7杂环、C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、C1-3亚烷基C5-7芳基、C(O)C5-7芳基、C(O)C1-4烷基、C1-3亚烷基C5-7杂芳基,其中每个R3和R4可以被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、SO2C1-3烷基的取代基取代;或当R2是N(R3)R4时,R3和R4可以键合在一起并与它们所键合的N一起形成4至7元杂环,并且所述杂环可以含有选自N、S和O的另一个杂原子,并且其中所述S原子可以被最多2个氧代基团取代,并且其中所述杂环可以被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、SO2C1-3烷基的取代基取代;V是C4-8亚环烷基、C4-8亚环烯基、C5-8芳基或5至8元杂芳基环,其中V可以被一个或两个独立地选自卤素和C1-3烷基的取代基取代,其中所述烷基可以被1或2个卤素取代;和A是–CO2C1-3烷基或CO2H。在另一方面中,本专利技术提供了包含本专利技术的化合物或盐的药物组合物。在另一方面中,本专利技术提供了(i)抑制感染HIV的对象中的HIV复制,(ii)治疗感染HIV的对象或(iii)在有这样的感染的风险的对象中预防HIV感染(invention)的方法。在另一方面中,本专利技术提供了本专利技术的化合物或盐,其用于治疗,并且特别是用于人类医学。在另一方面中,本专利技术提供了本专利技术化合物在制造用于(i)抑制感染HIV的对象中的HIV复制,(ii)治疗感染HIV的对象或(iii)在有这样的感染的风险的对象中预防HIV感染(invention)的药物中的用途。代表性实施方案的详细描述优选R1是H。优选L1是C1-4亚烷基、C(O)或C(O本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.20 US 62/2808091.式I化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R1是H或C1-4烷基;L1是键、C1-8亚烷基或C0-3亚烷基C(O)C0-3亚烷基;R2是N(R3)R4或-OR3,其中每个R3和R4独立地是H、C1-3烷基、C1-3亚烷基-C3-6环烷基、C1-3亚烷基-C5-7杂环、C1-3亚烷基N(C1-3烷基)2、C1-3亚烷基C5-7芳基、C(O)C5-7芳基、C(O)C1-4烷基、C1-3亚烷基C5-7杂芳基,其中每个R3和R4可以被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、SO2C1-3烷基的取代基取代;或当R2是N(R3)R4时,R3和R4可以键合在一起并与它们所键合的N一起形成4至7元杂环,并且所述杂环可以含有选自N、S和O的另一个杂原子,并且其中所述S原子可以被最多2个氧代基团取代,并且其中所述杂环可以被一个或两个独立地选自卤素、C1-4烷基、SO2C1-3烷基的取代基取代;V是C4-8亚环烷基、C4-8亚环烯基、C5-8芳基或5至8元杂芳基环,其中V可以被一个或两个独立地选自卤素和C1-3烷基的取代基取代,其中所述烷基可以被1或2个卤素取代;和A是–CO2C1-3烷基或CO2H。2.根据权利要求1的化合物或盐,其中R1是H。3.根据权利要求1或2的化合物或盐,其中L1是C1-4亚烷基、C(O)或C(O)C1-4亚烷基。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员:BA约翰斯
申请(专利权)人:葛兰素史克知识产权第二有限公司
类型:发明
国别省市:英国,GB

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