【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖皮质激素受体抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2015年12月23日提交的系列号为62/387,282的美国申请的权益，该美国申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
本领域中对癌症、肿瘤性疾病和皮质醇增多症的有效治疗存在需求。
技术实现思路
本文提供了取代的甾族衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。本专利技术化合物和组合物可用作糖皮质激素受体(GR)的抑制剂。此外，本专利技术化合物和组合物可用于治疗癌症，如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌，以及皮质醇增多症。本文提供的一些实施方案描述了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中R1为–NR4R5、任选取代的烷基NR4R5、卤代、–OR6、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–C(O)OR6、–C(O)NR4R5、–OC(O)OR6、–OC(O)NR4R5、–S(O)2NR4R5、–S(O)2R7、–S(O)R7、–SR7、–NR4S(O)2NR4R5、–P(O)(OR6)2、–P(O)(R6)2、–CN、–CO2H或–NO2；每个R2独立地为–NR4R5、任选取代的烷基NR4R5、卤代、–OR6、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R6、–C(O)OR6、–C(O)NR4R5、–OC(O)OR6、–OC(O)NR4R5、...
【技术保护点】
1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.23 US 62/387,2821.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中R1为–NR4R5、任选取代的烷基NR4R5、卤代、–OR6、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–C(O)OR6、–C(O)NR4R5、–OC(O)OR6、–OC(O)NR4R5、–S(O)2NR4R5、–S(O)2R7、–S(O)R7、–SR7、–NR4S(O)2NR4R5、–P(O)(OR6)2、–P(O)(R6)2、–CN、–CO2H或–NO2；每个R2独立地为–NR4R5、任选取代的烷基NR4R5、卤代、–OR6、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R6、–C(O)OR6、–C(O)NR4R5、–OC(O)OR6、–OC(O)NR4R5、–S(O)2NR4R5、–S(O)2R7、–S(O)R7、–SR7、–NR4S(O)2NR4R5、–CN、–CO2H或–NO2；R3为任选取代的C2-10烷基、卤代烷基、卤代、氘代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、–Si(R6)3、–OR6或–S(O)2R7；R4和R5各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)2R7、–C(O)N(R10)2、–C(O)R6或–C(O)OR6；或者附接至同一N原子上的R4和R5与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；每个R6独立地为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；R7为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；R8和R9各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–OR6、–NR4R5、–C(O)NR4R5、–CN、–S(O)2R7、–C(O)2H、–C(O)R6或–C(O)OR6；或者R8和R9与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR6–、–S–和–S(O)2–的杂原子的取代或未取代的环；每个R10独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且n为0、1、2、3或4；其中如果R1为–NMe2且n为0，则R3不是异丙基；并且如果R1为N-结合的咪唑基且n为0，则R3不是–CF3。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1为–NR4R5、卤代、–OR6、任选取代的烷基、氟烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–C(O)NR4R5、–S(O)2NR4R5、–S(O)2R7、–NR4S(O)2NR4R5、–P(O)(R6)2、–P(O)(OR6)2或–CN。3.如权利要求1或2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1为–NR4R5、卤代、–OR6、–S(O)2NR4R5或–P(O)(OR6)2。4.如权利要求1或2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1为烷基、氟烷基、碳环基或杂环基。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1为嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基或噻唑基。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中每个R2独立地为–NR4R5、卤代、烷基、碳环基、烷氧基或–CN。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3为C2-6烷基、C1-6氟烷基、碳环基或杂环基烷基。8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R4和R5各自独立地为–H、烷基或–S(O)2R7。9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中附接至同一N原子上的R4和R5与它们所附接的N原子一起形成额外含有0-3个选自–O–、–NH–、–NR6–、–S–和–S(O)2–的杂原子的取代或未取代的4、5或6元环杂环；且R6为烷基。10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R6为烷基、碳环基或氟烷基。11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R7为烷基、碳环基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基。12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R8和R9各自独立地为–H、烷基或碳环基。13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R8和R9为–H。14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中n为0。15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中n为1。16.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中n为2。17.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有以下结构：18.具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中R1为–NR4R5、任选取代的烷基NR4R5、卤代、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的烷基杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–C(O)OR6、–C(O)NR4R5、–OC(O)OR6、–OC(O)NR4R5、–S(O)2NR4R5、–S(O)2R7、–S(O)R7、–SR7、–NR4S(O)2NR4R5、–P(O)(OR6)2、–P(O)(R6)2、–CN、–CO2H或–NO2；每个R2独立地为–NR4R5、任选取代的烷基NR4R5、卤代、–OR6、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、–C(O)R6、–C(O)OR6、–C(O)NR4R5、–OC(O)OR6、–OC(O)NR4R5、–S(O)2NR4R5、–S(O)2R7、–S(O)R7、–SR7、–NR4S(O)2NR4R5、–CN、–CO2H或–NO2；R3为任选取代的C2-10烷基、卤代烷基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–Si(R6)3、–OR6或–S(O)2R7；R4和R5各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、–S(O)2R7、–C(O)N(R10)2、–C(O)R6或–C(O)OR6；或者附接至同一N原子上的R4和R5与它们所附接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；每个R6独立地为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；R7为任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；R8和R9各自独立地为–H、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–OH、–OR6、–NR4R5、–C(O)NR4R5、–CN、–S(O)2R7、–C(O)2H、–C(O)R6或–C(O)OR6；或者R8和R9与它们所附接的原子一起形成含有0-2个选自–O–、–NH–、–NR6–、–S–和–S(O)2–的杂原子的取代或未取代的环；每个R10独立地为H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；且n为0、1、2或3。19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1为–NR4R5、卤代、烷基、氟烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–S(O)2NR4R5、–S(O)2R7、–NR4S(O)2NR4R5、–P(O)(OR6)2或–CN。20.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1为–NR4R5、卤代、–S(O)2NR4R5或–P(O)(OR6)2。21.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1为烷基、氟烷基、碳环基或杂环基。22.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1为嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基或噻唑基。23.如权利要求18-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中每个R2独立地为–NR4R5、卤代、烷基、碳环基、烷氧基或–CN。24.如权利要求18-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3为C2-6烷基、C1-6氟烷基、碳环基或杂环基烷基。25.如权利要求18-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R4和R5各自独立地为–H、烷基或–S(O)2R7。26.如权利要求18-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中附接至同一N原子上的R4和R5与它们所附接的N原子一起形成含有0-3个选自–O–、–NH–、–NR6–、–S–和–S(O)2–的杂原子的取代或未取代的4、5或6元环杂环；且R6为烷基。27.如权利要求18-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R6为烷基、碳环基或氟烷基。28.如权利要求18-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R7为烷基、碳环基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基。29.如权利要求18-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R8和R9各自独立地为–H、烷基或碳环基。30.如权利要求18-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R8和R9为–H。31.如权利要求18-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中n为0。32.如权利要求18-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中n为1。33.一种药物组合物，其包含如权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和至少一种药学上可接受的赋形剂。34.一种治疗或预防受试者的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中R1为–H、–NR4R5、任选取代的烷基NR4R5、卤代、–OR6、–OH、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的芳基、任选...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙大庆，劳伦斯·R·麦吉，杜晓慧，朱柳生，闫雪蕾，柳曜燮，约翰·埃克斯特洛维奇，胡里奥·C·麦迪纳，周海英，明娜·德拉拉·巴尔巴斯，瓦莱里娅·R·凡廷，
申请(专利权)人：欧瑞克制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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